Hyperprogressive Disease in Patients With Advanced Non–Small Cell Lung Cancer Treated With PD-1/PD-L1 Inhibitors or With Single-Agent Chemotherapy

Abstract

Importance  Hyperprogressive disease (HPD) is a new pattern of progression recently described in patients with cancer treated with programmed cell death 1 (PD-1) and programmed cell death ligand 1 (PD-L1) inhibitors. The rate and outcome of HPD in advanced non–small cell lung cancer (NSCLC) are unknown.

Objectives  To investigate whether HPD is observed in patients with advanced NSCLC treated with PD-1/PD-L1 inhibitors compared with single-agent chemotherapy and whether there is an association between treatment and HPD.

Design, Setting, and Participants  In this multicenter retrospective study that included patients treated between August 4, 2011, and April 5, 2017, the setting was pretreated patients with advanced NSCLC who received PD-1/PD-L1 inhibitors (8 institutions) or single-agent chemotherapy (4 institutions) in France. Measurable disease defined by Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST version 1.1) on at least 2 computed tomographic scans before treatment and 1 computed tomographic scan during treatment was required.

Interventions  The tumor growth rate (TGR) before and during treatment and variation per month (ΔTGR) were calculated. Hyperprogressive disease was defined as disease progression at the first evaluation with ΔTGR exceeding 50%.

Main Outcomes and Measures  The primary end point was assessment of the HPD rate in patients treated with IO or chemotherapy.

Results  Among 406 eligible patients treated with PD-1/PD-L1 inhibitors (63.8% male), 46.3% (n = 188) were 65 years or older, 72.4% (n = 294) had nonsquamous histology, and 92.9% (n = 377) received a PD-1 inhibitor as monotherapy in second-line therapy or later. The median follow-up was 12.1 months (95% CI, 10.1-13.8 months), and the median overall survival (OS) was 13.4 months (95% CI, 10.2-17.0 months). Fifty-six patients (13.8%) were classified as having HPD. Pseudoprogression was observed in 4.7% (n = 19) of the population. Hyperprogressive disease was significantly associated with more than 2 metastatic sites before PD-1/PD-L1 inhibitors compared with non-HPD (62.5% [35 of 56] vs 42.6% [149 of 350]; P = .006). Patients experiencing HPD within the first 6 weeks of PD-1/PD-L1 inhibitor treatment had significantly lower OS compared with patients with progressive disease (median OS, 3.4 months [95% CI, 2.8-7.5 months] vs 6.2 months [95% CI, 5.3-7.9 months]; hazard ratio, 2.18 [95% CI, 1.29-3.69]; P = .003). Among 59 eligible patients treated with chemotherapy, 3 (5.1%) were classified as having HPD.

Conclusions and Relevance  Our study suggests that HPD is more common with PD-1/PD-L1 inhibitors compared with chemotherapy in pretreated patients with NSCLC and is also associated with high metastatic burden and poor prognosis in patients treated with PD-1/PD-L1 inhibitors. Additional studies are needed to determine the molecular mechanisms involved in HPD.

免疫治疗是被寄予众望的一种抗肿瘤治疗模式,是完全不同于化疗和靶向治疗的一种全新的抗肿瘤治疗方式。因而,免疫治疗在使用过程中也有其独特的现象,如超进展(HPD)。HPD在免疫治疗的发生率在不同的瘤种存在一定的差异,但数据均来源于回顾性研究,但是由于超进展对患者生存影响巨大,因此对免疫治疗超进展现象的研究显得尤为重要。近期,来自法国Caroline Caramella教授团队发表了一篇迄今为止为大规模免疫超进展的研究,并荣登JAMA Oncology杂志。

研究背景

在免疫肿瘤时代,在未接受任何治疗或之前接受治疗的晚期NSCLC患者中,程序性细胞死亡受体1(PD-1)或程序性细胞死亡配体1(PD-L1)抑制剂作为单药或联合用药,其疗效与标准化疗相比,均使患者明显获益。然而有研究显示,在某些情况下,单药PD-1/ PD-L1抑制剂的进展率与常规治疗相当甚至高于常规治疗,在经治NSCLC患者中,显示从33%到44%不等。

近期有研究表明,使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗后,9%的晚期癌症患者和29%的头颈部癌症患者出现了肿瘤细胞的加速生长,这被定义为超进展疾病(HPD)。肿瘤生长率(TGR)评估了2次CT扫描之间肿瘤体积的增加,综合考虑了实体瘤疗效评价标准1.1版(RECIST 1.1)定义的靶病灶和2次CT扫描的的时间间隔,可用于肿瘤动力学和治疗过程动力学的定量评估。具体地,该方法可用来鉴别HPD的患者。

研究者为探究NSCLC患者进行IO治疗过程中,是否会出现HPD这种未预见的进展方式,比较了经治晚期NSCLC患者IO治疗前和治疗中的TGR。为探索HPD是否是PD-1/PD-L1抑制剂的独特模式,研究者又评估了接受单药化疗的TGR和HPD。

研究方法

研究收集了来自8个法国医疗机构的2012年11月10日至2017年4月5日期间接受IO治疗(包括nivolumab、pembrolizumab、 atezolizumab和 durvalumab)的晚期NSCLC患者,对照组数据来自4个法国医疗机构的2011年8月4日至2016年6月13日期间铂类治疗失败后接受单药化疗(包括紫衫烷类、培美曲塞、长春瑞滨、吉西他滨)的晚期NSCLC患者。

入组条件为III期或IV期NSCLC的成人患者(>18岁),可CT扫描以进行放射学评估。单药化疗组中排除之前接受过IO治疗的患者。使用免疫组织化学方法分析活检样本的PD-L1表达,阳性定义为PD-L1表达大于等于1%。

治疗前至少进行两次CT扫描,治疗期间进行1次CT扫描,在初始治疗前的6周内进行基线CT扫描,CT扫描最少间隔2周,依据RECIST 1.1定义靶病灶,疾病进展的情况下,如果患者临床症状稳定,可继续使用PD-1/PD-L1抑制剂,至少4周后进行后续评估(依据免疫答应标准推荐),根据Ferter等的建议计算TGR,根据RECIST 1.1计算最大病灶的最大直径总和。

TGR结果为每个月肿瘤体积增加的百分比,排除新病灶和不可测量病灶。使用PD-1/PD-L1抑制剂或化疗后测量TGR。ΔTGR(治疗中TGR减去治疗前TGR)用来评估治疗与肿瘤生长的关系。ΔTGR超过0%表示治疗可能加速肿瘤生长,RECIST 1.1定义的超进展疾病为治疗期间第一次CT扫描,ΔTGR超过50%。图1显示肿瘤体积变化和HPD定义的肿瘤体积变化。

图1.预设免疫治疗组存在HPD的肿瘤体积变化

研究结果
研究共入组406例患者,63.8%为男性,46.3%年龄大于65岁。在249例患者中,76例(30.5%)患者不能进行TGR分析,其中13.3%(33/249)在PD-1/PD-L1抑制剂治疗期间首次肿瘤评估前疾病进展(PD)和/或死亡。
中位随访时间为12.1个月,客观缓解率(ORR)为18.9%(77/406)。41.9%(170/406)的患者免疫治疗后疾病进展,中位无进展生存期(PFS)和中位总生存期(OS)分别为2.1个月(95% CI,1.8-3.1)和13.4个月(95% CI,10.2-17.0个月)


图2.两组患者TGR分析散点图。


免疫治疗之前,18.5%(75/406)患者的TGR为0或更低,但由于在非靶向病灶出现新病变或进展,这些患者均被归类为疾病进展。在免疫治疗期间,TGR在266例(65.5%)患者中表现稳定或降低(ΔTGR ≤0),在140例(34.5%)患者中增加(ΔTGR >0),其中,62例(15.3%)患者最初被分类为HPD(图2A、图3) 


图3.PD-1抑制剂治疗期间HPD病例分析


整体上,19例(4.7%)患者疾病进展,随后完全缓解(CR)和或部分缓解(PR)或疾病稳定超过6个月,因此这些患者被分类为假性进展,其中有6例患者最初分类为HPD,排除这6例患者,HPD率为13.8%(56例)。与非HPD患者相比,使用PD-1/PD-L1抑制剂之后,HPD与2个以上转移部位显著相关。
 与其他疾病进展患者(n=138)相比,在PD-1/PD-L1抑制剂治疗的前6周HPD患者(n=23)的中位OS显著降低,分别为3.4个月和6.2个月(HR,2.18[95% CI, 1.29-3.69];P=0.003)(图4A)。


图4.两队列中,HPD和PD患者OS分析(6周界标分析)


化疗组共有59例患者进行TGR分析,中位随访时间26.3个月时,ORR为10.2%(6/59),30.5%(18/59)患者疾病进展,中位PFS和OS分别为3.9个月(95% CI, 3.1-4.8个月)和8.6个月(95% CI, 6.2-13.4个月),该治疗组没有假性进展患者。12例患者ΔTGR>0,其中3例患者分类为HPD(图2B)。6周分析时,HPD患者(n=3)的中位OS为4.5个月,其他疾病进展患者(n=18)的中位OS为3.9个月(P=0.6)(图4B)。
讨论和结论
该研究是迄今为止探索HPD最大规模的临床研究,首次在NSCLC患者中进行,并且以化疗组作为对照组,因此,能够评估在PD-1/PD-L1抑制剂与HPD的相关性。8周的界标分析显示并没有存在显著差异可能是因为8周时仅有少数量的患者存活而不能进行界标分析,这进一步表明,HPD是一种快速进展现象,而导致患者治疗前期(前2个月)死亡。
此外,有研究显示,高乳酸脱氢酶水平和中性粒细胞与淋巴细胞比值超过3时,可能对pd-1/pd-l1抑制剂治疗NSCLC患者的生存结果产生负面影响。
HPD在PD-1/PD-L1抑制剂治疗的晚期NSCLC患者中HPD率为13.8%(56/406),而在化疗单药中仅有5.1%(3/59)。研究显示,与化疗相比,HPD在使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗的经治NSCLC患者中更常见;而且在PD-1/PD-L1抑制剂治疗患者中,HPD也与转移肿瘤负荷高和预后差相关。还需要进一步的研究来阐明HPD涉及的分子机制。

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