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如何准确定义肺腺癌的“气腔播散”

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如何准确定义肺腺癌的“气腔播散”
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肿瘤气腔播散(spread through air spaces,STAS)的概念于 2015 年由 Kadota 等首次提出[1];研究发现 STAS 是直径≤2 cm 的 I 期肺腺癌局部切除后复发的高危因素。随后,基于两个大规模的临床研究[1-2],世界卫生组织(WHO)于 2015 年将“气腔播散”纳入肺腺癌的浸润方式,并作为原位腺癌(adenocarcinoma in situ)和微浸润腺癌(minimally invasive adenocarcinoma)的排除标准[3]。将其定义为:肿瘤细胞以微乳头状细胞簇、实性癌巢或单个肿瘤细胞的形式出现在主肿瘤周边的肺组织内(图 1)。


图1 浸润性腺癌(腺泡型+少量贴壁型+少量实体型)×400倍;箭头:气腔播散(STAS)虚线:肿瘤边界

实际上,病理学家很早就发现:在肺组织切片中,主病灶周围的肺泡内会出现一些疏松组织结构(包括正常的肺组织和癌组织),但多数病理学家一直认为这是由于人为因素造成的假象或污染。然而,Onozato 等于 2013 年提出肿瘤岛(tumor islands)概念[4],肿瘤岛是指在肺腺癌主肿瘤灶周围的肺泡腔内出现的边界不清、微乳头样的游离肿瘤细胞集群;这些细胞集群和主肿瘤灶不直接相连,往往间隔数个肺泡腔。其研究证实肿瘤岛可显著增加肺癌复发率并降低患者的远期生存率。该研究使得“主肿瘤灶周边肺泡出现肿瘤细胞”这一现象在肺腺癌中被广为重视,之后的研究将其发展为肿瘤“气腔播散”(STAS)。更有学者将 STAS 的研究扩大至晚期肺腺癌、肺鳞癌、多形性癌甚至小细胞癌[5-8]。

然而,认为 STAS 是一种人为假象的观点也一直存在。有证据证明:在标本的制作过程中,切割标本时刀片会导致肿瘤细胞脱落至周围的肺泡腔而被误认为是 STAS,而 STAS 经常出现在病理切片的下方(也就是刀片切割肿瘤主体后)[9-10]。同时,STAS 往往和分化程度低、组织黏连性差的肿瘤关系密切(如:微乳头腺癌和低分化鳞癌[11-12])。甚至有反对者提出:STAS 仅仅是外科医生和病理医生操作造成的人为假象,其不良预后是因为并存了低分化癌组织[13]。相反,单纯的人为假象也不能解释 STAS 独立于肺腺癌分类而影响肿瘤预后和复发[2, 14]。因此,如何客观和全面认识 STAS 是一个亟需解决的问题;我们需要一个准确和统一的概念来减少或量化混杂因素的影响;就此,我们为今后的研究提出几点建议:

首先,应对切片制作过程和围手术流程建立基本的准则。(1)经福尔马林固定后的组织可以减少刀片引起的肿瘤细胞脱落,发生人为误差的概率要低于新鲜组织[10];故手术标本需要在离体后尽快送至病理科行福尔马林固定后进行制片。(2)连续切片而不及时清理刀片时,后续切片中肿瘤细胞脱落的发生会愈发明显;故在进行连续切片时,每切一刀都要对刀片进行快速清洗以减少污染[9]。(3)手术方式对气道播散的影响尚不明确。手术方式包括:开胸和胸腔镜手术、肺叶切除和亚肺叶切除(肺段切除和楔形切除)以及术中操作流程等。同开放手术相比,胸腔镜手术中标本在取出时被狭小的手术切口挤压也可能出现肿瘤细胞脱落;尤其是胸腔镜下肺叶切除术。同时,外科医生在手术中的钳夹和手指定位都有可能增加肿瘤脱落的风险。在此前有限的研究中发现手术方式对 STAS 的影响无统计学意义[4, 15];但这些研究存在诸多问题,例如:未能将胸腔镜和开放手术患者分开进行独立评价、纳入的患者临床病理资料基线不平衡以及淋巴结采样的标准不明确等问题;所以手术方式对 STAS 的影响仍需进一步研究明确。手术在遵循无瘤原则的同时,还应避免直接钳夹肿瘤、尽可能减少肺叶的翻动和钳夹;“单向式”可作为减少人为因素的一个选择[16-18]。(4)术前的定位和活检也有可能引起肿瘤细胞脱落至肺泡腔内。穿刺活检可导致乳腺肿瘤细胞的脱落移位,其发生率及肿瘤细胞的数量和穿刺至手术的间隔时间成反比[19]。一项研究也发现了术前活检和术中诊断的患者发生 STAS 的概率具有临界统计意义(P=0.052)[15]。仍需更多的研究证实术前定位和活检对 STAS 的影响。在将来的研究中,也应对其进行单独分析。

其次,现行 STAS 的定义是一个形态学指标,而排除人为假象的标准也基于形态学。如:刀切割产生的肿瘤细胞簇通常随机散布在组织和切片边缘,条带样肿瘤细胞簇或锯齿状边缘都考虑为人工假象。肿瘤细胞簇虽和肿瘤主体不直接相连,但较远的肿瘤细胞簇必须被观察到与肿瘤主体通过连续肺泡腔相连时才能被认为是 STAS。这些指标较为主观且不容易统一;不同的学者采用了不同的标准定义 STAS(表 1),这就导致了研究结果的可比性差,甚至产生了不一致性的结论[1, 20]。若加入量化指标进行评定不但客观且易推广,一些研究进行了有益的尝试,指标主要集中于游离肿瘤细胞簇和肿瘤主体的距离、游离肿瘤细胞簇的数量两方面。Warth 等依据游离肿瘤细胞簇(至少 5 个肿瘤细胞)距离主肿瘤的肺泡数将 STAS 分为称为局部 STAS(<3 个肺泡)和广泛 STAS(>3 个肺泡)[2];研究显示:局部 STAS 和广泛 STAS 两组患者的生存时间无差异,但无 STAS 组与局部 STAS、广泛 STAS 组之间的总生存期和无病生存期差异均有统计学意义,STAS 会显著降低患者生存期。这可能表明 STAS 作为患者预后的独立预测因素,其播散的距离对患者预后的影响无显著差异。Uruga 等采用半定量方法评估 STAS[20],在观察主肿瘤边缘后选取存在大量 STAS 现象的 1~3 个区域进行半定量评估,分为无气腔播散(no STAS)、低度气腔播散(low STAS,1~4 个微乳头样细胞簇或实性癌巢)和高度气腔播散(high STAS,>5 个气腔播散集群)。本研究的一个重要发现是肿瘤的预后不仅仅和 STAS 存在相关,而且和 STAS 程度联系密切;STAS 程度越高则预测着无复发生存期越差[21]。该研究还进一步证实:低度 STAS 对无复发生存期的影响有限甚至可能没有影响。这些量化指标在区分人为假象方面也可能发挥重要作用。

表1 既往研究中关于肺腺癌 STAS 的定义

文献STAS 标准与主肿瘤的距离
Onozato 2013[4]孤立的、边界不清的微乳头样的游离肿瘤细胞集群至少几个肺泡
Kadota 2015[1]微乳头状细胞簇、实性癌巢或单个肿瘤细胞≥1 个肺泡
Warth 2015[2]小细胞巢(>5 肿瘤细胞)<3 个肺泡(局部 STAS)>3 个肺泡(广泛 STAS)
Morimoto 2016[5]>3 个肿瘤细胞簇,每个细胞簇包含<20 个不在一整体的微乳头细胞>3 mm
Shiono2016[14]肺泡内游离的肿瘤细胞簇>0.5 mm
Dai 2017[20]微乳头状细胞簇、实性癌巢或单个肿瘤细胞≥1 个肺泡
Uruga 2017[19]微乳头状细胞簇、实性癌巢或单个肿瘤细胞≥1 个肺泡
Lee 2017[23]微乳头状细胞簇、实性癌巢或单个肿瘤细胞≥1 个肺泡
Toyokawa 2018[24]未明确未明确

另外,浸润性腺癌中相对少量的微乳头型和实性型成分与 STAS 的关系也应该被重视。根据国际肺癌研究协会(IASLC)、美国胸科学会(ATS)和欧洲呼吸学会(ERS)于 2011 年提出的肺腺癌新分类标准,在浸润性腺癌中,附壁型、腺泡型、乳头型、实性型及微乳头型 5 种不同生长方式所占比例达到肿瘤的 5%才在诊断中描述;但仍应根据主要的生长方式对其进行分类[22]。微乳头及实性的生长方式侵袭性强,预后不良;而以两者为主要生长方式的浸润性腺癌和 STAS 密切相关。实际上,STAS 包含的三种形态结构中,微乳头状细胞簇(无纤维血管轴心的小乳头状结构)与腺癌中微乳头成分的细胞结构特征相一致[21];而微乳头状细胞簇占 STAS 的 80% 左右[23]。已有证据证明,少量的微乳头及实性成分(占肿瘤>1%)即可缩短患者的总生存期和无疾病生存期[24];深入的研究 STAS 和少量的微乳头型和实性型成分之间的联系对判断 STAS 的来源和作用机制有重要意义。

同时,STAS 的价值在早期小肺腺癌中可能比晚期肺腺癌更显著。众所周知,TNM 一直都是评价肺癌患者预后的标准。有研究证实;在多因素分析中,STAS 的预后价值不能独立于肿瘤分期;相反,肿瘤分期则是一个完全独立的预后因素[2]。于 2017 年 1 月开始施行的第 8 版肺癌 TNM 分期中,肿瘤最大径>5 cm,≤7 cm 或原发肿瘤同一肺叶出现单个或多个癌结节都归于 T3[25]。尽管肿瘤 STAS 的发生和浸润机制尚不清楚,但影像学及大体病理均不能对其发现,其肿瘤负荷应小于癌结节;而游离细胞簇的播散距离往往有限(平均 1.5 mm)[1, 23],其对肿瘤 T 分期的影响也十分有限。Morimoto 对 STAS 和微乳头生长模式共存的肺腺癌进行分析后认为:两者共存能够导致 T 分期的转变[5]。但该研究仅仅局限于含有微乳头生长模式的浸润性腺癌,并且结论的得出基于无疾病生存期而非总生存期。有研究报道:STAS 的发生率会随 T 以及 N 分期的增加而增多,但这些研究均没有考虑到上述的干扰因素;何况,在此前的三种浸润方式中,仅有胸膜浸润纳入了 TNM 分期系统。相反,随着低剂量 CT 筛查的普及,越来越多的早期肺癌被及时的发现并接受治疗;而对于早期肺癌的手术方式仍存在争议;STAS 可以帮助临床医生在术中、术后做出恰当的选择。

当然,肺癌一些较为常见的合并症,例如:肺结核、肺间质纤维化、慢性阻塞性肺疾病等会改变肺脏的质地,有可能会对肿瘤 STAS 产生潜在的影响。更重要的是对 STAS 和肿瘤粘连特性丧失而致细胞脱落的分子机制进行深入研究,这将帮助我们搞清楚两者的相互关联;同时也会解开患者对咳嗽或翻身能否导致肿瘤播散的担心。

总之,对于 STAS 的进一步研究应关注以上几点建议。在随意扩大对 STAS 的研究范围之前,应该有一个精确的定义来作为指导[26-27]。同时,STAS 已被认为是原位腺癌(AIS)和微小浸润腺癌(MIA)的排除标准,故在今后的研究中应该避免将其作为纳入对象进行统计分析[28-30]。

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