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第74回日本消化器外科学会总会食管癌治疗内容拔萃

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第74回日本消化器外科学会总会食管癌治疗内容拔萃
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第 74 回日本消化器外科学会(Japanese Society of Gastroenterological Surgery,JSGS)总会于 2019 年 7 月 17~19 日在东京举行。其中,围绕食管癌外科、内科及基础研究三个方向共开设了 6 个专场。与会学者各抒己见、革故鼎新,不乏有内容精彩、观点新颖之篇章。本文选取食管癌多学科综合治疗、微创食管癌外科治疗、食管癌手术消化道重建策略、结合部癌外科治疗(颈胸结合部及食管胃结合部)4 个方面进行总结,以飨读者。

1   食管癌多学科综合治疗

在日本,5-氟尿嘧啶+顺铂(CF)新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy,NAC)联合手术是局部晚期食管癌的标准治疗模式。如何准确评价 NAC 后疗效对于指导后续治疗策略选择至关重要。同时,临床工作中可发现部分患者即使接受 NAC 并根治性手术,仍然面临很快复发转移的问题。找到该组患者的预后相关危险因素,对症实施辅助治疗,有助于进一步改善已接受 NAC 患者的远期生存。此外,日本临床肿瘤协作组(Japan clinical oncology group,JCOG)开展的 JCOG 1 109 多中心试验旨在比较 CF、DCF(多西他赛、顺铂和 5-氟尿嘧啶)的 NAC 和新辅助同步放化疗(neoadjuvant concurrent chemoradiotherapy,NCRT)三种新辅助治疗方法在局部晚期食管癌的疗效差异,结果令人期待。

1.1   新辅助治疗疗效的评价方法

日本前桥红十字病院联合群马大学和群马中央病院将正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography-computed tomography,PET-CT)用于 NCRT 治疗局部晚期食管癌疗效的评价。回顾性分析了 43 例 cT4NxM0 患者接受 NCRT(40 Gy),分别用计算机断层扫描(computed tomography,CT)、PET-CT 的 SUVmax 值、SUVmax 值的降低率来评估原发肿瘤的缓解率。结果显示,CT 评价部分缓解(partial response,PR)+完全缓解(complete response,CR)患者的预后优于疾病稳定(stable disease,SD)+疾病进展(progressive disease,PD)的患者。治疗后 PET-CT SUVmax 值与病理学缓解效果无相关性。SUVmax 比 SUVmax 降低率更能准确反映治疗效果,其敏感性 40.0%,特异性高达 92.3%。因此,治疗后 SUVmax 值可作为评价 NCRT 疗效的参考指标,且淋巴结转移(lymph node metastasis,LNM)个数和治疗后 SUV 值与预后密切相关,可用于筛选高危组人群。

奈良县立医科大学附属病院通过 CT 影像寻找肿瘤最大层面,比较该 CT 层面在 84 例 NAC 患者治疗前、后的肿瘤长径、短径、面积变化率与术后肿瘤病理学缓解程度的相关性。结果显示,肿瘤短径缩小率反映了 NAC 后肿瘤病理学缓解的有效度,与预后紧密相关,可用于指导术后是否需要追加辅助治疗。

大阪大学附属病院和九州大学附属病院的研究者则依据 PET-CT 肿瘤代谢体积(metabolic tumor volume,MTV)分析其对 NAC 的评价可行性。结果提示,MTV cut-off 值为 2.5,其 MTV 减少率(HR=2.471,P=0.0263)是无病生存时间(disease free survival,DFS)的独立危险因素,以 MTV 减少率 60% 作为分界值来评判食管癌 NAC 后的疗效是可行的。NAC 后 MTV 降低不明显患者,可能在接受手术前应该补充放疗或其他化疗方案,以提高新辅助治疗的疗效。MTV 可以用来指导 NAC 后局部晚期食管癌患者个体化治疗策略的选择。

1.2   新辅助治疗后远期生存预测因素及辅助治疗策略探讨

基于 JCOG 9907 研究结果,CF 方案 NAC 联合手术成为 cⅡ/Ⅲ期可切除食管癌的标准治疗模式。然而,何种类型患者可以从 NAC 中获益尚不清楚。东京女子医科大学附属病院回顾性分析 74 例行 CF 方案 NAC 患者的临床资料,结果提示,CF 方案 NAC 可以延长食管癌患者术后无复发时间间隔,但对于病理学 LNM 阳性患者,特别是存在 2 个以上 LNM,仍然面临较高的复发风险。对于可切除局部晚期食管癌,DCF 方案 NAC 联合手术是一种有潜在前景的治疗模式。

大阪国际癌症中心回顾性分析了 2011~2016 年行 DCF 方案 NAC 联合手术 104 例局部晚期食管癌患者的临床资料。其 3 年、5 年生存率为 75.5%、60.2%。pLN 转移 3 个以上、气管分支处 LNM 均是预后不良因素,建议针对这部分患者,术后追加辅助治疗。日本国立癌症中心中央病院回顾性分析 2009 年 1 月至 2015 年 12 月期间 120 例 cⅡ/Ⅲ期(UICC 第 7 版)局部晚期食管癌行 DCF 方案联合食管癌切除术加三野淋巴结(LN)清扫的临床资料。结果提示,pN 阳性和病理学缓解 Grade 1b-3 是预后不良因素。对于这部分高危患者,建议寻找有效的辅助治疗方法以改善其生存。

德岛大学附属病院就 DCF 方案 NAC 不敏感的患者,进行了多学科综合治疗策略优化探讨。结果提示,在加强支持治疗的基础上,2 个或者 3 个周期的 DCF 方案 NAC 可以耐受。然而,NAC 周期数和 OS 无相关性。NAC 不敏感患者再接受 NCRT 可以提高这部分患者的 R0 切除率。未来针对局部晚期食管癌多学科治疗,NAC 周期数及 NAC 后是否再接受 NCRT 需要个体化考量。

1.3   多学科综合治疗专题小结

现任横滨国际亲善医院院长 Nobutoshi Ando 教授针对该环节进行了总结发言。JCOG 1109 试验旨在比较 CF、DCF 的 NAC 和 NCRT 三种方案治疗局部晚期食管癌的疗效。截至 2018 年 7 月已完成入组,其中按照要求完成治疗 526 例,没有完成治疗 71 例,PD 18 例,严重不良事件(adverse event,AE)29 例,拒绝手术 10 例,新辅助治疗相关死亡 1 例。初步结果提示,接受 NAC 后出现 PD 者较少。基于此,Ando 教授推测 DCF 三药 NAC 及 NCRT 疗效可能会优于 CF 两药 NAC。若结果提示 DCF 三药与 NCRT 疗效相当,那么 DCF 方案或可能更受欢迎。若 JCOG1109 出现阴性结果,那么在未来局部晚期食管癌 MDT 治疗模式中,可能需要考虑在新辅助治疗的基础上增加术后辅助治疗,以改善患者远期生存。

2   微创食管癌外科治疗

2.1   微创食管切除术设备更新与发展

东海大学附属病院报道了 154 例使用 3D 胸腔镜完成微创食管切除术(minimally invasive esophagectomy,MIE)的经验。结果显示,3D 腔镜组较传统 2D 腔镜组出血量明显减少(P<0.001),手术时间明显缩短(P=0.028),LN 清扫总数明显增多(P<0.001),但在喉返神经麻痹或乳糜胸的发生率方面差异无统计学意义。据此推论,3D 胸腔镜比传统 2D 胸腔镜有更好的视野暴露,有助于安全、彻底地清扫纵隔 LN。大阪市立大学附属病院报道,在喉返神经旁 LN 清扫过程中,行术中神经监测(IONM)。喉返神经麻痹(recurrent laryngeal nerve paralysis,RLNP)在非 IONM 组患者中为 31.5%,明显高于 IONM 组患者的 11.6%(P=0.002),提示 IONM 技术可以有效减少 MIE 术后 RLNP 的发生。

da Vinci 机器人具备超高清放大图像,有助于清楚识别局部微解剖结构。随着日本国家保险制度于 2018 年 4 月覆盖了机器人辅助微创食管切除术(robotic assisted minimally invasive esophagectomy,RAMIE),RAMIE 手术量逐步递增。日本国立癌症中心中央病院食管外科主任 Hiroyuki Daiko 教授介绍了 RAMIE 术中纵隔 LN 清扫的操作经验。回顾性分析 2018 年期间完成的 20 例 RAMIE,围手术期并发症发生率为 47%,其中 RLNP 发生率 20%,肺炎发生率 11%,吻合口瘘发生率 5%,术后平均住院时间 14 d。Daiko 教授认为与开放手术下的肉眼基础解剖及传统胸腔镜的放大解剖相比,机器人 3D 增强解剖有助于食管癌切除术中的精细操作,特别是双侧喉返神经的暴露。

2.2   微创食管切除术技术与理念的进步

既往的经纵隔路径食管癌切除术(transmediastinal esophagectomy,TME)被认为是适用于部分高危患者的姑息性手术。然而,随着单孔纵隔镜技术的发展,经颈充气 TME 在某种程度上达到了和经胸食管癌切除术相当的肿瘤学效果。同时,经颈充气 TME 具有两个突出优势:其一,避免因经胸手术及单肺通气而导致的严重术后肺部并发症。其二,人工二氧化碳纵隔增压使得术野更加清晰且便于沿着纵隔路径完成肿瘤切除和 LN 清扫。京都府立医科大学附属病院截至 2019 年 2 月累计完成 TME 180 例。在充分熟悉手术区域解剖及特定手术技巧的基础上,联合术前 3D-CT/CT 血管造影(CTA)图像模拟,并采用 NIM-RESPONSE 3.0 术中连续神经监测,有效切除肿瘤和完成 LN 清扫的同时,明显降低了 RLNP 的发生率。东京大学附属病院自 2011 年 11 月开始使用机器人辅助经颈纵隔路径食管癌切除术(RATME)。2015 年 7 月始,采用二氧化碳注入纵隔,完成 RATME 及上纵隔 LN 清扫。结果提示,RATME 完成上纵隔 LN 清扫安全可行,但是否有助于减少 RLNP 有待进一步研究。

冈山大学附属病院在临床实践中完成 493 例 MIE。研究者对上纵隔区域淋巴结清扫进行了标准化操作定义,RLNP 发生率显著降低。根据膜解剖定义,需要彻底清扫存在于气管和食管之间的淋巴结及脂肪组织。先将食管及其周围淋巴结组织与气管分开,然后游离并裸化喉返神经。基于膜解剖理念的 MIE 上纵隔标准化淋巴结清扫流程,在保证彻底清扫淋巴结的基础上,有助于缩短手术时间并将 RLNP 发生率降至 10%以下。

2.3   微创食管切除术专题小结

东京女子医科大学附属病院 Harushi Osugi 教授于 1995 年完成了日本首例胸腔镜辅助食管癌切除术。他指出,近年来 MIE 已经成为日本食管癌切除术的主流术式。TME 是一项有益的技术创新,其外科学和肿瘤学效果是否与经胸路径食管癌切除术相当,有待进一步研究。随着 4K 超高清腔镜和 da Vinci 机器人 Xi 和 SP 操作系统的逐步应用,MIE 在持续关注外科学和肿瘤学效果的同时,已悄然向器官功能学及术后生活质量提升。

3   食管癌手术消化道重建

食管癌手术的消化道重建与肿瘤切除同等重要,其直接影响到手术的安全性及患者术后生活质量。外科医生对替代器官选择、血流评估、消化道重建路径的认识已然逐渐加深,仍存在一些争议,值得进一步讨论。

3.1   管状胃血流评估的方法

近年来,使用图像显影系统在术中观测重建器官血流动力学状况的技术被应用到食管癌手术消化道重建中。埼玉医科大学医疗中心报道使用吲哚菁绿(indocyanine green,ICG)荧光对食管癌手术消化道重建中替代器官进行血流评估,从而指导吻合部位选择。研究者回顾性分析了 139 例食管癌患者消化道重建资料。单因素分析结果显示,糖尿病、动脉硬化性疾病合并症是胃网膜左动脉-胃短动脉交通延迟显影的影响因素。多因素分析结果显示,动脉硬化性疾病合并症却不影响胃网膜左动脉-胃短动脉交通延迟显影。自胃网膜右血管根部静脉注射 ICG 造影剂选取管状胃 90 s 以内可显影部位作为吻合区域,依据此方法,仅 1 例(1.1%)出现术后吻合口瘘,但当患者伴有动脉硬化性疾病时,采用管状胃重建消化道需慎重。东京慈惠会医科大学附属病院比较了红外热成像(thermal imaging,TI)和 ICG 荧光评判管状胃血流动力学状况的差异。结果显示,TI 法能够量化测算拟定吻合区域的较佳血流指数(AVI≥0.6),吻合口瘘发生率显著降低(2% vs. 24%, P<0.001)。对于术前已行颈部放疗、重度糖尿病、长期服用激素及术中管状胃血流障碍的患者,均于术中追加完成了颈部小血管吻合。其研究认为食管癌手术消化道重建中使用 TI 法和 ICG 法均能够迅速、准确地对管状胃血流作出评价。然而,ICG 法依据主观判断、影像解析复杂且超出 ICG 代谢时间后难以重复操作,有待进一步改善。TI 法则兼具计算简便及可重复操作的优势。

3.2   消化道重建路径的选择

在欧美国家,食管癌切除术消化道重建最常用的方法是采用管状胃经后纵隔食管床路径上提至胸腔内或颈部完成吻合。然而,日本食管癌切除术消化道重建路径尚未完全统一。癌研有明医院回顾性分析 10 年来共 840 例手术患者的临床资料,根据其术式变迁:2009 年之前,以颈部、腹部最先同时操作,然后右开胸完成胸腔内吻合。近年来,随着 MIE 的应用,改为颈部吻合,且自 2013 年开始将胸骨后路径颈部吻合作为第一选择。吻合口瘘发生率:总体 10.1%(85/840),胸腔内吻合 7.4%(17/229),后纵隔路径颈部吻合 12.7%(29/227),胸骨后路径颈部吻合 9.7%(37/380),胸骨前皮下路径 2/4(50%)。从避免致命性消化道气管瘘这一目的来讲,胸骨后路径颈部吻合值得推荐。德岛大学附属病院研究团队根据胸廓出口的宽度即胸骨上缘胸骨柄距离气管的直线距离(sterno-tracheal distance,STD)用于指导消化道路径的合理选择。结果提示,胸骨后路径重建中,STD 被证实是吻合口瘘的危险因素,STD 的截断值为 13 mm。后纵隔路径中,STD 与吻合口瘘则没有相关性。

3.3   复杂消化道重建的应用

2007 年以来,虎之门医院以防止反流和维持患者体重等术后生活质量作为目标,针对部分患者采用腹腔内保留胃、回结肠间置来重建消化道。回顾性分析保留胃的回结肠消化道重建 122 例患者的临床资料,结果显示,所有患者均采用手工端端缝合完成颈部吻合,吻合口瘘 1 例(1%)。术后体重减少率观察点定在术后 1 年,平均体重减少率为 9.2%。食管镜检查提示,118 例患者中无吻合口狭窄需要扩张者,也没有反流性食管炎存在,结肠胃吻合部糜烂或溃疡形成 12 例。由此可见,回结肠重建消化道有助于降低术后吻合口狭窄和消化液反流发生率,提高了患者术后生活质量,是一种值得推荐的食管癌切除术消化道重建方法。

冈山大学附属病院则介绍了 71 例采用带蒂空肠完成消化道重建的经验。术前常规制作 3D-CT 血流灌注模型来评估空肠血运,以确保第一、第二、第三空肠动静脉弓的完整性,通过最小限度的血管处理将空肠上提至颈部。带蒂空肠襻处理后的血流评价,除了肉眼观察之外,还通过 ICG 荧光法进行评价。对于血流评价不良者,联合整形外科进行显微镜下血管吻合。研究结果表明,带蒂空肠进行消化道重建创伤小且可以通过附加血管吻合来保证上提高度。另外,空肠消化道重建术后腹泻发生率比结肠重建明显减少,有助于消化吸收,提高了术后生活质量。对于高风险患者的消化道重建,九州癌症中心研究者采取了一期手术切除肿瘤,二期手术消化道重建。对于部分高位颈段食管癌累及咽喉者需行咽喉食管全切术。肿瘤外侵严重,重建器管血供不佳时,联合整形外科完成血管吻合、带蒂肌瓣修复,大大提高了手术的安全性。

3.4   消化道重建专题小结

久留米大学名誉教授,现任新武雄病院院长 Hiromasa Fujita 教授给予小结:食管癌手术消化道重建包括替代器官选择、重建路径选择及吻合方法选择等,替代器官长度和血运考量极其重要,新型图像监测装置提高了替代器官血运评估的准确性。重建路径和替代器官需要个体化选择,兼顾手术安全性和术后生活质量。联合整形外科完成血管吻合是开展复杂消化道重建的有力保障。

4   结合部癌外科治疗:颈胸结合部及食管胃结合部

4.1   颈胸结合部癌

颈胸结合部食管癌因解剖范围模糊,手术方式不一且重建过程相对复杂。日本食管癌治疗指南中,三野 LN 清扫被推荐为标准术式。然而,颈段食管癌位于颈胸结合部,位置特殊,其 LN 转移规律尚未完全明确。大阪大学附属病院联合九州大学附属病院通过探讨颈胸结合部癌原发肿瘤位置与 LN 转移范围的相关性,结合术后复发模式,寻找颈胸结合部癌最佳 LN 清扫范围。回顾性分析 114 例均接受了 R0 切除的颈胸结合部癌患者资料,分别依据肿瘤中心和肿瘤远端累及平面来分类。结果提示,肿瘤病灶中心位于颈部时,LN 转移仅限于颈部和上纵隔区域,但中心位于胸部时,颈胸腹均可出现 LN 转移。据此,肿瘤中心位置可作为指导颈胸结合部食管癌 LN 清扫范围的参考指标。国立癌症中心东病院专家指出,当肿瘤位于 CeUt 时,常伴随上纵隔 LN 转移,LN 转移率:颈部 vs. 上纵隔= 44% vs. 44%;CeUt 术后病理 LN 阴性的患者,颈部和上纵隔 LN 复发率为:颈部 vs. 上纵隔= 44% vs. 56%。因此,推荐该组患者同时行颈部和上纵隔 LN 的清扫。

颈段食管癌的治疗策略主要包括手术和根治性放化疗(definitive chemoradiotherapy,dCRT)。通过 NAC 使肿瘤获得降期,有助于完成保喉手术。接受 dCRT 治疗的患者,如果病灶持续存在或进展则行挽救性手术。久留米大学附属病院回顾性分析行 NAC 联合手术或接受 dCRT 的颈段食管癌 45 例患者的临床资料,2009 年前后分别采用 FP/DCF 方案行 NAC。结果显示,NAC 后 33 例接受手术治疗,dCRT 后 12 例手术治疗,全喉切除术 30 例,保喉 3 例,30 例(91%)为 R0 切除。dCRT 后 cCR 6 例(50%)。5 年总生存率为 51%,手术组和 dCRT 组分别为 41%和 80%,dCRT 组预后趋势较佳(P=0.103)。对于颈段食管癌,手术与 dCRT 的生存率差异虽无统计学意义,但 dCRT 显示出更好的生存趋势。然而,挽救性手术在复发病例中仍起着重要作用。熊本大学附属病院对 92 例颈段食管癌的回顾性研究也得出了类似的结论,即 dCRT 可作为大多数颈段食管癌患者的首选,但对于 dCRT 后部分肿瘤残留的患者,挽救性手术可延长生存期。

4.2   食管胃结合部癌

日本国立癌症中心中央病院胃外科研究团队针对病理学Ⅱ/Ⅲ期食管胃结合部腺癌临床资料进行分析,探讨此类肿瘤最佳治疗模式。结合 NAC,Ⅱ期患者的 5 年生存率为 77.2%,10 年生存率 71.7%;Ⅲ期 5 年生存率 51.6%,10 年生存率 44.3%。结果提示,对于能够单纯经腹手术的患者,不推荐经胸入路。改善Ⅱ/Ⅲ期食管胃结合部腺癌的治疗效果或需要药效更强的双药 NAC 联合手术、围手术期化疗或放化疗的多学科参与。

在手术路径和吻合方式方面,京都府立医科大学附属病院介绍了 2014 年开始尝试的 TME,截至目前共完成 223 例此类手术。对其中 35 例食管胃结合部癌患者进行分析,TME 对比经胸手术,手术时间短,出血量少,呼吸系统并发症发生率低,消化道重建安全,且在中、下纵隔 LN 清扫数目,R0 切除率和纵隔 LN 复发率方面差异无统计学意义,值得推荐。神户市立医疗中心西市民病院阐述了胸腔镜下 Over-lap 吻合法治疗食管胃结合部癌的优势。其胸部操作为胸腔镜下行全纵隔 LN 清扫,在主动脉弓平面离断食管,将管状胃拉到胸腔内采取 Over-lap 方法进行食管胃吻合术。在距离管胃残端约 4 cm 的大弯侧后壁上开一小孔,从第 9 肋间插入线型缝合器,在食管的右侧残端进行切缝重建。此外,将大弯侧保留的网膜组织覆盖并固定在吻合部位可减少吻合口瘘发生。研究者认为,采用胸腔镜 Over-lap 方法进行高位胸内吻合术,可能是食管胃结合部腺癌的理想术式。

4.3   结合部癌专题小结

浜松医科大学附属病院 Hiroya Takeuchi 教授指出,颈胸结合部癌治疗方法主要包括手术和 dCRT,但尚无足够证据表明何者更优,其治疗需兼顾手术的彻底性和术后生活质量;颈胸结合部癌 LN 转移规律尚不十分明确,故临床实践中手术方式选择不一,重建方法也呈现多样化;外科治疗需依据肿瘤位置来选择手术方式和相应 LN 清扫范围,通过游离空肠间置等技术尽可能实现保喉。

群马大学附属病院 Hiroshi Saeki 教授指出,多学科综合治疗在食管胃结合部腺癌治疗中的作用日益凸显。Siewert Ⅱ型肿瘤,包括手术路径(经腹、胸腹联合、经纵隔)、手术方式(Ivor-Lewis、Mckeown、Sweet)、替代器官(胃、带蒂空肠、结肠)、吻合技术等方面的选择在日本食管外科和胃外科领域仍是争论的焦点,但以上争论点尚未形成共识。

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