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日本食管癌治疗新进展

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日本食管癌治疗新进展
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第11版日本食管癌分期(TNM分期系统)于2017年发布,其对肿瘤浸润深度进行了一些修改,并尽可能与国际抗癌联盟(UICC)保持一致。关于手术,日本临床肿瘤学组(JCOG)1409研究旨在验证开胸术/电视辅助胸腔镜手术的短期安全性和长期有效性,并报道了围手术期及化疗期间的营养管理和不良事件的应对措施。今后,我们希望食管癌手术尽可能的减小创伤并实现根治性切除,并且希望其在所有机构能安全进行。对于局部晚期患者,最佳术前治疗方式和新型化(放)疗方案的确定,正在进行的JCOG1109和0807研究在不久将会发布相关研究结果。分子靶向药物联合化疗和同步放化疗还未能改善总生存期。免疫检查点抑制剂可为难治性晚期鳞癌(SCC)患者提供潜在的新疗法。美国癌症基因组图谱研究计划(The Cancer Genome Atlas Research Network, TCGA)报告了食管鳞癌和腺癌的全面基因组分析和分子分析的结果。通过分子分型进一步区分鳞癌和腺癌可能会有助于临床试验和精准医疗靶向药物的发展。微创手术和个体化治疗的时代已经开始,我们需要一些大型前瞻性研究来证实这些进展的价值。

关键字

化放疗,化疗,临床试验,食管癌,手术

1 引言

食管癌(EC)是全球第八大常见癌症,居世界恶性肿瘤死因的第六位。迄今已有许多用于局部晚期肿瘤的化疗方案。尽管有各种可行的化疗方案,如单独或联合使用5-氟尿嘧啶(Fu)、长春地辛、丝裂霉素、多西紫杉醇、紫杉醇、顺铂、伊立替康、长春瑞滨或卡培他滨,晚期食管癌预后仍然极差(平均生存期<8.1个月)。氟尿嘧啶联合顺铂(FP)被认为是标准治疗方案,但治疗有效者的中位生存期为9.2个月,无效者仅为5.3个月。FP方案的有效率为35%-40%,而局部进展期食管癌患者的2年生存率为8%-55%,平均为27%。术前FP方案化疗是II/III期食管鳞癌(ESCC)患者的标准治疗。此外,随着联合治疗包括三联方案、分子靶向药物和免疫检查点抑制剂的发展,抗肿瘤治疗效果值得期待。高加索人和亚洲人之间病理学类型存在差异,通过基因组分析实现个体化治疗的研究也已开始。电视辅助胸腔镜手术(VATS)在微创手术中的应用以及医疗团队对围手术期安全的管理是食管癌手术和治疗领域广泛追求的。在本综述中,我们报告了食管癌治疗的最新进展。

2 日本食管癌分类更新

第11版日本食管癌分期于2017年发布,日本食管协会(JES)联合日本胃癌协会(JGCA)改进了胃食管结合部癌的病变诊断标准。关于肿瘤浸润深度,为了与国际抗癌联盟(UICC)TNM分类保持一致,它在T1分期中加入了一个亚组。为确保与外科和病理研究的一般规律一致,第3组淋巴结被分为3a和3b。

3 治疗方案

3.1内镜治疗

内镜黏膜下剥离术(ESD)已被广泛用于浅表性食管癌的切除。由于其应用范围扩展到侵及几乎全部管腔或整个周长的大食管肿瘤的病例,所以食管狭窄的发生率增加。虽然内镜下注射曲安奈德(TA)被广泛用于预防术后狭窄,但是大量患者在TA注射治疗后仍然发生狭窄。

2017年,Okamoto等人进行了一项回顾性研究,以确定ESD术后患者在曲安奈德注射治疗后容易发生食管狭窄的危险因素,结果显示内镜下TA注射不足以预防粘膜缺损超过食管周长八分之七的ESD术后患者食管狭窄的发生。日本2014年开始的一项III期随机临床试验,旨在确认ESD术后预防性口服类固醇对比内镜下局部注射类固醇在治疗浅表性食管癌患者无狭窄生存方面的优势。

3.2 微创手术

目前,食管癌的最佳手术技术仍不清楚。电视辅助胸腔镜手术(VATS)的广泛应用使得可以通过放大效应准确地确定手术解剖结构。2017年,日本全国性数据库发布了一份报告。总体上,它评估了2011 – 2012年在864家医院接受食管切除术的9584例胸部食管癌患者。Takeuchi等人在微创食管切除术(MIE)组和开放食管切除术(OE)组之间进行了1:1倾向评分匹配。在倾向评分匹配后,MIE组(n=3515)的手术时间明显长于OE组(n=3515)(526 ±149 vs 461 ±156分钟,P<0.001),而在失血量上MIE组明显少于OE组(442 ±612 mL vs 608± 591 mL,P <0.001)。MIE组术后呼吸通气时间超过48小时的患者人数也明显少于OE组;然而,MIE组30天内再次手术率明显高于OE组(7.0%vs 5.3%,P=0.004)。MIE和OE组在30天死亡率和手术死亡率之间没有显著差异。他们得出结论,MIE在食管切除术后的短期疗效方面与传统OE相当。

为了证实对于临床I-III期食管癌患者,MIE并不劣于OE,日本临床肿瘤学组(JCOG)于2015年开展了一项III期随机试验研究(1409研究)。研究的主要终点是OS,次要终点是RFS、R0切除患者比例、再次手术患者比例、不良事件、术后呼吸功能改变、术后生活质量(QOL)评分和需要从胸腔镜手术转为开放手术的患者比例。

食管癌手术和围手术期的管理并不容易,多个机构进行的临床试验报告了各机构之间的差异。Kataoka等在2015年报道,由于食管切除术后并发症和存活率导致的各机构间的异质性是更值得广泛思考的问题。以外科技术为主的多中心随机试验中的一个关键问题是质量控制。JCOG9501和JCOG9502这两项III期随机临床试验比较了胃癌和食管胃结合部腺癌的标准手术和实验性手术。Kurokawa等得出结论,标准手术后的结果存在一定程度的机构间差异,但实验性手术OS(总生存)的风险比(HR)几乎没有差异,这表明这两项III期随机临床试验的最终结论可以应用到各自的目标人群。日本报道了一项利用全国性网络数据库调查日本食管癌切除术后医院规模和风险调整死亡率之间关系的研究。该研究纳入了2011年至2013年期间在数据库中登记的患者,比较了患者30天死亡率和手术死亡率。该研究共纳入988家医院的16556例食管切除术患者,其中未调整的30天死亡率和手术死亡率分别为1.1%和3.0%。每年进行不到10次手术的医院未经调整的手术死亡率(5.1%)是每年进行30次或更多手术的医院的三倍多(1.5%)。多变量模型表明,医院规模对30天死亡率(每10名患者增加0.88的比值比;P=0.012)和手术死亡率(每10个患者增加0.86的比值比;P<0.001)有显著影响。

全球已安装了4000多台达芬奇手术系统,在过去十年中,尤其是在泌尿外科和妇科,使用该系统的机器人手术越来越多。Egberts等报道了75例接受Ivor Lewis食管切除术患者的技术和短期结果,该手术在腹部和胸部阶段完全采用机器人四臂手术以及手工缝合的胸内吻合术。这其中有2名(2.6%)患者在腹部阶段转为开放手术,14名患者(18.7%)在胸部阶段转为开放手术。其主要原因是将胃上提并进行食管胃吻合术时存在问题和困难。然而,在日本,Nakauchi等人报道了从2009年开始对上消化道癌症患者进行机器人胃切除和食管切除术,并显示了达芬奇外科系统在减少胃切除术后局部并发症和食管切除术后喉返神经麻痹方面的潜在优势。然而机器人手术比传统手术操作时间长和成本高的缺点也显而易见。

2004年,Tangoku等报道,纵隔镜辅助下经纵膈食管切除术是一种安全且微创的技术,可以直观清晰的看到纵隔结构并行淋巴结取样活检。Fujiwara等报道了单孔纵隔镜经颈入路上纵隔整体淋巴结切除术的方法。他们评估了单孔纵隔镜辅助经膈食管切除术治疗胸腔食管癌的安全性和有效性。结果显示中位手术时间和出血量分别为363分钟和235mL,R0切除率为95%。所以得出结论,从围手术期结果看,该手术作为胸部食管癌的根治性手术是可行的,尽管其安全性有待进一步验证。

3.3 化疗和放化疗

新辅助化疗(NAC)或新辅助化放疗(NCRT)被考虑用于局部进展期食管癌患者,但这一观点仍在探讨之中。术前FP方案化疗是目前日本局部进展期食管癌的标准治疗方法,而采用FP或卡铂+紫杉醇的术前化放疗(CRT)是西方国家的标准。在食管癌治疗中加入术前化疗的理论优势是降低术前肿瘤分期和消灭微转移灶,从而降低远处转移风险。

3.3.1最佳术前治疗:JCOG1109试验的开始

该领域的第一个重大事件是2012年11月开始的三臂III期JCOG1109试验,该试验旨在确定术前的标准治疗方法。多西紫杉醇和顺铂加5-氟尿嘧啶(DCF)术前化疗是另一种有前景的方案。这项研究的目的是为了证实在食管鳞癌术前治疗方案中DCF优于FP,FP联合CRT优于单独FP。在6.25年内,共纳入41家日本机构的501名患者。主要终点是OS,次要终点包括PFS、R0切除、缓解率、病理完全缓解(pCR)率和不良事件。

3.3.2转移患者的治疗策略:JCOG0807JCOG1314

FP方案化疗是目前转移性或复发性食管癌的标准治疗方法。Kataoka等人研发了多西紫杉醇联合FP的2周方案,并对转移性或复发性食管癌进行了I/II期试验。JCOG0807研究显示了良好的疗效和安全性,他们于2014年9月开始进行III期试验,以确认转移性或复发性食管癌患者DCF 2周方案对比FP方案的优越性。主要终点是OS,次要终点是PFS、缓解率和不良事件发生率。我们期待该研究的最终结果。

3.3.3围手术期化疗还是术前化疗?

FP术前化疗可作为日本II/III期食管鳞癌患者的标准治疗方案。之前报道的一项研究讨论了单纯术前化疗是否足够或是否也应在术后给予化疗。Zhao等评估了围手术期应用紫杉醇、顺铂和5-氟尿嘧啶(PCF)方案治疗是否比单纯术前化疗更能改善可治愈的食管鳞癌患者的预后。346例可切除的食管鳞癌患者被随机分为手术+围手术期化疗组或单纯术前化疗组。与术前化疗组相比,围手术期化疗组5年RFS(无复发生存)和5年OS更高。而术后增加2个周期PCF方案化疗,相关毒性事件并未增加。得出结论,对于可切除的食管鳞癌患者,与单纯术前化疗相比,围手术期PCF方案治疗可显著改善患者5年RFS和OS。

3.3.4食管癌放化疗vs 放化疗联合手术

一项来自Cochrane图书馆的系统性综述评估了食管癌的CRT和CRT联合手术治疗。他们在六份报告中确定了两项随机研究,纳入了431名患者。所有患者为临床分期至少为T3和/或淋巴结阳性的胸段食管癌,其中93%为鳞癌。高质量证据表明,食管切除术的加入对OS没有或仅有很小的利好影响(HR 0.99,95%CI 0.79-1.24; P=0.92; I2 = 0%;two trials)。中等质量的证据表明,食管切除术的加入可能会降低局部复发的风险,但低质量证据表明,食管切除术的加入可能增加治疗相关的死亡风险。

3.3.5 II / III期食管癌的新辅助化疗联合手术 vs 放化疗

根治性放化疗是不可切除食管癌的标准治疗,也可以作为可切除食管癌的选择。Nomura等人对接受CRT的患者进行了亚组分析,以确定其生存结果可能与新辅助化疗联合手术(NAC-S)相当的亚组患者。该研究汇总了来自JCOG9907和JCOG9906两个临床试验的II / III期食管鳞癌患者数据,分析了NAC-S组的163例患者和接受CRT的73例患者。结果显示NAC-S组的OS优于CRT组(adjusted HR 1.72; 95%CI 1.19-2.50),NAC-S组的所有亚组的OS均高于CRT组。

3.3.6放化疗临床失败后的手术治疗

CROSS试验的长期随访证实了在可切除的食管或食管胃结合部癌患者中,新辅助放化疗联合手术可以给患者带来OS的获益,且临床中鳞癌和腺癌两种亚型OS都有获益。因此根据CROSS试验,新辅助化放疗后进行手术应被视为西方国家可切除的局部进展期食管或食管胃结合部癌患者的标准治疗。然而,两项针对胸部食管癌的随机试验表明,对于鳞癌,接受根治性CRT与诱导CRT后手术患者的OS无显著差异。其中一项试验,FFCD 9102试验入组了合适的、依从性好的、对诱导CRT有反应且可手术的患者,随机分为继续放化疗组或手术组。Vincent等人在报告中分析了不符合随机分组的患者的结果,以确定是否应该推荐这部分患者进行手术。符合条件的患者是具有可手术切除的胸部食管癌患者。在最初的放化疗后,没有临床应答或有任何治疗禁忌的患者未被随机分组。他们首先研究了所有未被随机分组患者的OS,其次特别研究了临床无应答患者的OS。在这两组人群中研究了手术对OS的影响。在451名入组患者中,192名未被随机分组,其中111名是临床无应答者。未被随机分组患者(11.5个月)的中位OS明显短于随机分组患者(18.9个月; P =0.0024)。然而,对于接受手术的112名未被随机分组的患者,中位OS与随机分组患者无显著差异:17.3 vs 18.9个月(P = 0.58)。对于临床无应答者,接受手术患者的OS比不接受手术长:17.0 vs 5.5个月(HR = 0.39 [0.25-0.61]; P <.0001),同样与有应答随机分组患者无差异(P =0.40)。在局部进展期胸部食管癌患者中,OS在诱导CRT后有应答的患者和CRT临床失败后接受手术的患者之间没有差异。这些数据表明,在CRT早期失败后进行手术是获益的,对仍然可手术的患者应该考虑继续行手术治疗。

3.3.7 CRT联合西妥昔单抗治疗

表皮生长因子受体抑制剂在食管癌患者CRT治疗中的作用仍不确定。为了评估同步CRT联合西妥昔单抗对非手术食管癌患者的疗效,将患者随机分两组,一组接受同步放化疗(顺铂、紫杉醇周方案化疗+总剂量为50.4Gy的每日放疗)联合每周一次西妥昔单抗的治疗,一组不联合西妥昔单抗。结果显示无论是食管腺癌(EAC)还是食管鳞癌(ESCC),两组的临床完全缓解率均无差异。同步CRT联合西妥昔单抗并未改善患者的OS。这些III期试验结果强调了食管癌治疗中预测生物标志物的必要性(表1)。

3.3.8新的化疗策略

JCOG9407试验显示使用FP方案治疗的总缓解率为33.3%,中位OS为6.7个月。此外,该试验报道的疾病缓解率为38%,与先前研究中报道的转移性疾病的治疗缓解率相似。如上所述,顺铂(第1天80 mg / m2)+ 5-FU(第1-5天每天800 mg / m2)的方案,每4周重复一次(1个周期),是日本临床实践中使用的标准方案。目前治疗伴远处转移和局部进展期肿瘤的新一代方案开发也已经开始。许多研究表明紫杉类对局部进展期和远处转移的食管癌患者具有显著的疗效。尽管已经报道了DCF方案,但由于其严重的毒性,通常很难完成这一化疗方案。因此,Tanaka等开发了一种新的双周-DCF(Bi-DCF)方案,并对这一方案进行了局部晚期食管鳞癌的I/II期研究,化疗结束后,患者接受了食管切除术。在化疗期间,最常见的3/4级毒性反应是中性粒细胞减少症(31.3%),没有观察到与治疗相关的死亡,并且手术并发症的发生率是可以接受的,化疗后的总缓解率(RR)为90.3%。研究结论认为这种Bi-DCF方案耐受性良好且高度有效。Tanaka等人还开发了一种新的用于门诊病人的多西紫杉醇+奈达铂+S1(DGS)的三联化疗方案,并对DGS三联方案进行了晚期食管癌的I / II期研究,化疗结束后,患者接受了食管切除术。与Bi-DCF方案研究一样,化疗期间最常见的3/4级毒性是中性粒细胞减少症(25.0%),没有观察到与治疗相关的死亡,并且手术并发症的发生率是可以接受的。化疗后的总缓解率(RR)为83.3%,这种DGS方案在门诊患者中耐受性良好且高度有效。Wang等人评估了35例在铂类化疗失败后接受吉西他滨+长春瑞滨作为二线治疗的患者疗效。35例患者中34例是食管鳞癌,只有1例是食管腺癌。结果显示疾病缓解率RR为31.3%,疾病控制率(PR+SD)为62.5%;PFS为4.3±0.2个月,中位OS为7.3±0.3个月。吉西他滨联合长春瑞滨的方案作为铂类化疗失败后食管癌的二线治疗具有良好的耐受性,并且似乎增强了临床效果,尤其是在miRNA-21439低表达的患者中(表2)。

3.4免疫检查点抑制剂

3.4.1纳武单抗用于食管癌

纳武单抗(Nivolumab)是一种人单克隆IgG4抗体,可抑制活化T细胞上程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)的表达。 2017年,Weber等报道,在接受IIIB、IIIC或IV期黑色素瘤切除术的患者中,与伊匹单抗(ipilimumab)辅助治疗相比,nivolumab辅助治疗使无复发生存期显著延长,3/4级不良事件发生率降低。Kudo等人研究了nivolumab在治疗难治性食管癌患者中的安全性和有效性。在该II期研究中,符合条件的为难治的、对氟嘧啶类、铂类、紫衫类化疗不耐受的晚期食管鳞癌、腺鳞癌或腺癌患者。该研究纳入了65例患者,均为食管鳞癌患者,结果显示中位OS为10.8个月(95% CI 7.4-13.3 months)。研究中心和研究者评估的中位PFS分别为1.5个月(95%CI 1.4-2.8)和2.3个月(1.5-3.0)。Nivolumab显示出其前景,且具有可控的安全性。该药可为晚期难治性食管鳞癌患者提供一种有潜力的新疗法。

3.4.2帕姆单抗用于食管癌

KEYNOTE-028是一项针对程序性死亡配体-1(PD-L1)阳性晚期实体瘤患者的多队列IB期研究,它评估了抗程序性死亡-1抗体pembrolizumab,并报道了食管癌队列研究结果。该研究纳入了PD-L1阳性的食管鳞癌或食管腺癌或胃食管结合部癌标准治疗失败后pembrolizumab治疗2年以上或直至疾病进展或发生不可耐受毒性的患者。有83例可评估PD-L1表达的食管癌患者,37例(45%)PDL1阳性肿瘤患者中有23例入组,其中78%的患者为鳞癌,87%的患者先前接受了两种及两种以上治疗晚期/转移性疾病的治疗方案。结果显示总缓解率为30%(95%CI 13%-53%),中位缓解时间为15个月(range,6-26 months);中位PFS为1.8个月(95% CI 1.7-2.9 months),6个月和12个月的无进展生存率分别为30%和22%;中位OS为7.0(95%CI 4.3-17.7)个月,6个月和12个月的OS率分别为60%和40%。六基因γ干扰素基因表达特征分析表明,在具有较高γ干扰素复合评分的pembrolizumab治疗患者中出现进展延迟和疗效加强的现象。Pembrolizumab在经过大量先前治疗的PD-L1阳性晚期食管癌患者中表现出可控的毒性和持久的抗肿瘤活性。

3.5食管腺癌

4 多学科治疗

4.1围手术期管理 我们建议成立医疗团队,这样所有的医务人员都可以运用他们的专业技术知识,在相互平等的基础上、以患者为中心来治疗食管癌。因为食管癌患者的短期及长期健康相关的生活质量都会经历临床上的恶化。因此,荷兰开展了一项名为“PERFECT”的研究,旨在研究体育锻炼对术后食管癌患者健康相关生活质量的影响。患者被随机分为运动组或常规护理组,该项目的首要终点是健康相关的生活质量。由于运动项目的设计与日常活动非常相似,因此本研究有望证实运动对食管癌患者的影响,并有助于制定潜在的实施策略。Vlacich等人还报道了一项关于如何有效治疗老年食管癌患者的调查报告。研究者从国家癌症数据库中确定了1998年至2012年间诊断为临床II期、III期且年龄≥70岁的食管癌患者,并根据治疗方式对其进行分层。相较于不进行治疗,年龄≥80岁(OR 0.73)、女性(OR 0.81)、Charlson-Deyo合并症评分≥2(OR 0.82)及大容量医疗中心(OR 0.83)的患者接受姑息治疗的可能性更低。相较于根治性放化疗,年龄≥80岁、临床III期的患者接受单纯食管切除术可能性更低,而腺癌及非学术性癌症中心的患者接受单纯食管切除术可能性更高。与根治性放化疗相比,年龄≥80岁、女性和非高加索人群患者接受三联疗法的可能性更低,而腺癌和大容量医疗中心的患者接受三联疗法的可能性更高。所以作者认为,应该注意不要剥夺这些可能改善其生存的个体治疗。肺部感染是最常见的非手术并发症,而胸段硬膜外麻醉和灌注导向液体管理可以降低肺部并发症的发生率。围手术期口腔护理可以降低食管癌患者术后肺炎的发生风险。

4.2营养管理

食管癌患者在处于脆弱状态时可能会受到术后营养状况的影响,也可能受到强效化疗或放化疗的影响。许多报告已经强调了术前和术后早期营养管理的必要性。18项研究报告的营养参数变化表明,术后6个月体重会减轻5%-12%,而超过一半的患者在术后12个月时体重减轻>10%。一项回顾性研究调查了接受手术切除或根治性CRT治疗的食管鳞癌患者的肌肉减少症与临床预后之间的关系,结果显示没有淋巴结受累的食管鳞癌患者的肌肉减少症与预后不良相关(log rank P=0.035),表明肌肉减少症是识别可能预后不良患者的潜在生物标志物。此外,肌肉减少症与吻合口瘘有关(P=0.032)。Nakashima等也报道,老年肌肉减少症组的吻合口瘘发生率和院内死亡率明显高于老年非肌肉减少症组(31.5%vs 15.2%,P=0.015,6.8%vs 0.0%,P=0.037),肌肉减少症患者的OS率与老年组预后显著不良相关(P<0.001)。因此,这表明营养管理很重要。Takesue等报道,术后肠内营养可以抑制胸腔镜食管切除术后患者体重的减轻,并减少肺炎的发生率。虽然该综述总结了在食管切除术前接受新辅助治疗的食管癌患者使用额外营养干预的诸多研究,但最佳营养方法仍不确定。其中,只有一项对照研究比较了食管支架置入术与空肠造口术,该研究显示两者在并发症发生率(支架22%与空肠造口术4%,P=0.11)和患者体重增加(支架4.4 kg与空肠造口术4.2 kg,P=0.59)方面并无显著差异。Naranjo等人汇编并提交了关于提供含有Arg,omega-3和RNA的免疫增强配方的最新营养学证据,以帮助临床医生制定循证营养护理计划,确定食管切除患者是否应该接受免疫增强配方,并确定这种营养的成本效益、安全性和合适的剂量、用药时机(食管切除术前、围手术期、术后)。首批结果预计在2018年公布。尽管最近消化道肿瘤化疗方面取得了进展,但与预后不良相关的一个关键因素是癌症恶病质导致的对化疗耐受性的降低。Shirai等人使用生物电阻抗技术系统分析了在化疗期间提供或不提供富含鱼油营养的128名胃肠癌患者的生化和生理状态的顺序变化。研究结论显示富含鱼油的营养可以改善癌症恶病质和全身性炎症患者(即格拉斯哥预后评分为1或2的患者)的预后。此外,研究者还探讨了患者术后开始经口进食的最佳时机。Sun等人评估了在进行了McKeown微创食管切除术的食管癌患者中,早期经口进食(EOF)对于心脏、呼吸和胃肠道术后并发症的影响。将患者随机分为在术后第1天早期经口进食组(EOF组)或术后第7天晚期经口进食组(LOF组)。结果显示与LOF组相比,EOF组首次排气和排便时间明显缩短;术后两周,EOF组患者的整体生活质量和功能评分均高于LOF组患者,且症状评分低于LOF组患者。一项队列研究报道了关于接受微创Ivor-Lewis食管切除术的患者在经口进食营养与早期空肠营养但延迟经口进食之间的长期差异。结果显示术后1年,114例患者的中位体重指数(BMI)为22.8 kg / m2,中位体重减轻7.0kg(9.5%),早期经口进食营养组患者在术后第一个月体重减轻更多(P=0.004),然而,在此后的几个月中,不再出现这种差异。食管切除术后直接开始口服摄入似乎对早期营养再干预和长期体重减轻没有影响。

4.3静脉血栓栓塞

静脉血栓栓塞(VTE)是癌症患者死亡的第二大原因。 2013年,国际血栓形成和癌症倡议(ITAC-CME,International Initiative on Thrombosis and Cancer) 发布了治疗和预防静脉血栓栓塞和中心静脉导管相关血栓形成的国际指南,旨在减少全球癌症患者的静脉血栓栓塞负担。指南建议长期(4周)使用低分子量肝素预防腹腔镜手术中癌症患者的静脉血栓栓塞,同样也适用于行开腹手术的患者。静脉血栓栓塞通常可能是潜在恶性肿瘤的第一个临床表现。Raskob等将患有急性症状性或偶发性静脉血栓栓塞的癌症患者分为接受低分子量肝素至少5天后口服依度沙班组或皮下注射达肝素组。研究结论显示,口服依度沙班在发生复发性静脉血栓栓塞或严重出血事件的综合结果方面的作用并不逊于皮下注射达肝素。围手术期静脉血栓栓塞评估在任何癌症类型中都很重要。Hachey等依据Caprini VTE风险评估模型(RAM),回顾性评估了肺和食管癌术后患者的依从性、安全性和静脉血栓栓塞结果。根据RAM方案,高风险评分的患者在术后30天内每日应用依诺肝素预防,而中度风险患者在术后10天内预防。在高危患者中实施静脉血栓栓塞风险评估方案并进行长期预防对于医生和胸部手术患者是安全可行的。

4.4 生物标志物

4.4.1食管癌的整合基因组表征

美国癌症基因组图谱研究计划(The Cancer Genome Atlas Research Network, TCGA)对来自西方和东方人群的164例食管癌进行了全面的分子分析。他们的分析确定了食管鳞癌的三个分子亚型,但没有一个亚型与人乳头瘤病毒的病因学作用有关。CCND1和SOX2和/或TP63的基因扩增在鳞癌中常见,而ERBB2,VEGFA和GATA4和GATA6基因扩增在腺癌中更常见。如食管腺癌与胃腺癌的染色体不稳定变体有很大的相似之处,这表明这些癌症可被视为单一疾病实体。然而,包括如DNA过度甲基化的一些分子特征会在食管腺癌中不成比例地出现,这些数据为促进这些肿瘤的更合理分类提供了一个框架,也为新的治疗提供了依据。

4.4.2化(放)疗的生物标志物

有关食管癌化(放)疗疗效预测的生物标志物研究正在进行中。目前已经报道了用于预测食管癌治疗疗效的P53。Li等人进行了系统评价和荟萃分析,总结和评估了预测化疗(放射)治疗疗效的生物标志物。他们的结果表明,COX2、miR-200c、ERCC1和TS的低表达,或CDC25B和p16的高表达可能是预测化(放)疗的食管癌患者疗效的潜在生物标志物。

4.5风险因素

饮酒与食管鳞癌发生风险的增加密切相关,但与食管腺癌无关。吸烟也会导致食管癌,Dong和Thrift强调了通过减少饮酒和吸烟来集中控制食管癌的全球负担的重要性。Xu等人通过荟萃分析研究了这种关联并量化了糖尿病(DM)与食管癌之间的相关性。他们的结果显示2型糖尿病与食管癌发生风险呈正相关(RR=1.28,95%CI 1.12-1.47,P<0.001)。而基于性别的亚组分析表明,男性是食管癌发生的重要危险因素,而女性则不是。基于种族的亚组分析显示,糖尿病在北美和欧洲受试者中与食管癌的发生显著相关,但在亚洲受试者中未发现此相关性。此外,糖尿病与食管腺癌发生风险的增加显著相关。

5 结论

食管癌仍然是全世界主要的公共健康问题。包括新型分子靶向药物和免疫检查点抑制剂在内的化(放)疗在不久的未来将成为食管癌患者的新疗法。精准肿瘤学和微创手术可能是新的创新方法,但目前仍需要大型随机对照试验来制定全球治疗标准。

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