重症肌无力 myasthenia gravis

病因及发病机制
目前MG被认为是最经典的自身免疫性疾病,发病机制与自身抗体介导的AchR的损害有关。主要由AchR抗体介导,在细胞免疫和补体参与下突触后膜的AchR被大量破坏,不能产生足够的终板电位,导致突触后膜传递功能障碍而发生肌无力。针对AchR的免疫应答与胸腺有着密切关系,MG患者中有65%-80%有胸腺增生,10%-20%伴发胸腺瘤。胸腺中的“肌样细胞”具有AchR的抗原性,对AchR抗体的产生有促进作用。
病理
重症肌无力​的主要病理改变发生在神经肌肉接头,可见神经肌肉接头的突触间隙加宽,突触后膜皱褶变浅并且数量减少,免疫电镜可见突触后膜崩解,其上AchR明显减少并且可见IgG-C3-AchR结合的免疫复合物沉积等。肌纤维本身变化不明显,有时可见肌纤维凝固、坏死、肿胀。慢性病变可见肌萎缩。
临床表现
从新生儿到老年人的任何年龄均可发病。女性发病高峰在20~30岁,男性在50~60岁,多合并胸腺瘤。少数患者有家族史。起病隐匿,整个病程有波动,缓解与复发交替。晚期患者休息后不能完全恢复。多数病例迁延数年至数十年,靠药物维持。少数病例可自然缓解。
临床特征
MG患者肌无力的显著特点是每日波动性,肌无力于下午或傍晚劳累后加重,晨起或休息后减轻,此种波动现象称之为“晨轻暮重”。全身骨骼肌均可受累,以眼外肌受累最为常见,其次是面部及咽喉肌以及四肢近端肌肉受累。肌无力常从一组肌群开始,范围逐步扩大。首发症状常为一侧或双侧眼外肌麻痹,如上睑下垂、斜视和复视,重者眼球运动明显受限,甚至眼球固定,但瞳孔括约肌不受累。面部及咽喉肌受累时出现表情淡漠、苦笑面容;连续咀嚼无力、饮水呛咳、吞咽困难;说话带鼻音、发音障碍等。累及胸锁乳突肌和斜方肌时则表现为颈软、抬头困难,转颈、耸肩无力。四肢肌肉受累以近端无力为重,表现为抬臂、梳头、上楼梯困难,腱反射通常不受影响,感觉正常。呼吸肌受累往往会导致不良后果,出现严重的呼吸困难时称之为“危象”。诱发因素包括呼吸道感染、手术(包括胸腺切除术)、精神紧张、全身疾病等。心肌偶可受累,可引起突然死亡。
除了肌无力症状以外,MG还可以合并胸腺瘤和胸腺增生以及其他与自身免疫有关的疾病如甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、视神经脊髓炎​、多发性硬化​、系统性红斑狼疮​、多发性肌炎​、类风湿性关节炎​和类肌无力综合征(Lambert-Eaton myasthenia syndrome,LEMS)。
临床分型
为了便于分层治疗和预后判断,Osserman将MG分为4个类型,这种分型目前已被广泛接受。
Ⅰ型: 眼型(ocular MG)。仅上睑提肌和眼外肌受累,约占20~30%。
ⅡA型: 轻度全身型(mild generalized MG)。以四肢肌肉轻度无力为主要表现,对药物治疗反应好,无呼吸肌麻痹,约占30%。
ⅡB型: 中度全身型(moderate generalized MG)。较严重的四肢无力,生活不能自理,药物治疗反应欠佳,但无呼吸困难,约占25%。
Ⅲ型:急性暴发型(acute fulminate MG)。急性起病,半年内迅速出现严重的肌无力症状和呼吸困难,药物治疗反应差,常合并胸腺瘤,死亡率高,约占15%。
Ⅳ型: 晚期重症型(late severe MG)。临床症状与Ⅲ型相似,但病程较长,多在2年以上,由I型或II型逐渐进展形成,约占10%。
此外, MG母亲的新生儿15%可有出生后一过性肌无力症状,称为新生儿型重症肌无力(neonatal MG),表现为吸奶困难、哭声无力、四肢活动减少、全身肌张力降低,多在6周内自然减轻、痊愈。
危象
是指MG患者在病程中由于某种原因突然发生的病情急剧恶化,呼吸困难,危及生命的危重现象。根据不同的原因,MG危象通常分成3种类型:因胆碱酯酶抑制剂用量不足所致的肌无力危象,胆碱酯酶抑制剂过量所致的胆碱能危象以及无法判定诱因的反拗性危象。
(1)肌无力危象(myasthenic crisis):大多是由于疾病本身的发展所致。也可因感染、过度疲劳、精神刺激、月经、分娩、手术、外伤或应用了对神经肌肉传导有阻滞作用的药物,而未能适当增加胆碱酯酶抑制剂的剂量而诱发。常发生于Ⅲ型和Ⅳ型患者。临床表现为患者的肌无力症状突然加重,咽喉肌和呼吸肌极度无力,不能吞咽和咳痰,呼吸困难,常伴烦躁不安,大汗淋漓,甚至出现窒息、口唇和指甲紫绀等缺氧症状。
(2)胆碱能危象(cholinergic crisis):见于长期服用较大剂量的胆碱酯酶抑制剂的患者。发生危象之前常先表现出明显的胆碱酯酶抑制剂的副作用,如恶心、呕吐、腹痛、腹泻、多汗、流泪、皮肤湿冷、口腔分泌物增多、肌束震颤以及情绪激动、焦虑等精神症状。
(3)反拗危象(brittle crisis):胆碱酯酶抑制剂的剂量未变,但突然对该药失效而出现了严重的呼吸困难。常见于Ⅲ型MG或胸腺切除术后数天,也可因感染、电解质紊乱或其他不明原因所致。通常无胆碱能副作用表现。
以上3种危象中肌无力危象最常见,其次为反拗性危象,真正的胆碱能危象甚为罕见。
辅助检查
重复神经电刺激
重复神经电刺激(repeating nerve stimulation,RNS)为常用的具有确诊价值的检查方法。MG患者表现为典型的突触后膜RNS改变:复合肌肉动作电位(compound muscle action potential, CMAP)波幅正常,活动后无增高或轻度增高,低频刺激(3 Hz、5Hz)CMAP波幅递减15%以上(通常以第4或5波与第1波比较),部分患者高频刺激(20Hz以上)时可出现递减30%以上(通常以最后1个波与第1波比较)。最常选择刺激的神经是腋神经、副神经、面神经和尺神经,通常近端神经刺激阳性率较高。全身型MG患者RNS的阳性率50%-70%,且波幅下降的程度与病情轻重相关。单纯眼肌型患者的阳性率较低。RNS应在停用新斯的明17小时后进行,否则可出现假阴性。
单纤维肌电图
单纤维肌电图(single fibre electromyography,SFEMG)是较RNS更为敏感的神经肌肉接头传导异常的检测手段,主要观测指标包括“颤抖”(jitter)和“阻滞”(blocking)。可以在RNS和临床症状均正常时根据“颤抖”的增加而发现神经肌肉传导的异常。在无力的肌肉上如果SFEMG正常则可排除MG。
AchR抗体滴度的检测
AchR抗体滴度的检测对重症肌无力的诊断具有特征性意义。80~90%的全身型和60% 的眼肌型MG可以检测到血清AchR抗体。抗体滴度的高低与临床症状的严重程度并不完全一致。此外,较低滴度的AchR抗体还可见于无MG的胸腺瘤患者、胆汁性肝硬变、线粒体肌病、红斑性狼疮、多发性肌炎以及骨髓移植后的患者。
疲劳试验(Jolly test)
正常人的肌肉持续性收缩时也会出现疲劳,但是MG患者常常过早出现疲劳,称作病态疲劳。以下几种疲劳试验有助于发现病态疲劳现象。
(1)提上睑肌疲劳试验:让眼睑下垂的患者用力持续向上方注视,观察开始出现眼睑下垂或加重的时间。
(2)眼轮匝肌疲劳试验:正常人用力闭眼后有埋睫征存在(即睫毛均可埋进上下眼睑之间)。面肌受累的MG患者持续用力闭眼60秒后可出现埋睫征不全(睫毛大部分了露在外面)、消失甚至闭目不全和露白现象。
(3)颈前屈肌肌群疲劳试验:患者去枕平卧,令其用力持续抬头,维持45°。正常人可持续抬头120秒。颈前屈肌无力的MG患者,抬头试验持续时间明显缩短,最严重时甚至抬头不能。
(4)三角肌疲劳试验:令患者双上肢用力持续侧平举90°,观察维持侧平举的时间。正常人应该超过120秒。MG患者三角肌受累时侧平举时间明显缩短。
(5)髂腰肌疲劳试验:令患者仰卧后一条腿直腿抬高离开床面45°,正常人能维持120秒以上。维持的时间越短,髂腰肌病态疲劳程度越重。
新斯的明试验(neostigmine test)
成年人一般用甲基硫酸新斯的明1~1.5mg(0.02mg/kg)肌注, 2岁以下一般用0.2mg,2岁以上每岁增加 0.1mg,但最大剂量不超过1mg。注射前和注射后30分钟分别根据上述方法作各项疲劳试验,将两次疲劳试验结果比较,如果有一项或一项以上明显改善,即为阳性。为对抗新斯的明的心动过缓、腹痛、腹泻、呕吐等毒蕈碱样副作用,在注射新斯的明前5分钟先肌注阿托品 0.5~1mg。肌注新斯的明前应该常规检查心电图,发现窦性心动过缓、室性心动过速、明显心肌缺血者禁用。有哮喘病史患者禁用。
胸腺CT和MRI
可以发现胸腺增生或胸腺瘤,必要时应行强化扫描进一步明确。 [1]
诊断
MG临床诊断的主要依据是具有病态疲劳性和每日波动性的肌无力表现。确诊依靠细致准确的新斯的明试验,绝大多数患者均是通过此项试验而确诊,但新斯的明试验阴性不能完全排除MG的可能。重复神经电刺激、单纤维肌电图以及AchR抗体检测可以为新斯的明试验不确定的患者提供有价值的实验室诊断依据。
鉴别诊断
MG需与其他各种原因导致的眼外肌麻痹、吞咽和构音障碍、颈肌无力以及急性或亚急性四肢弛缓性瘫痪进行鉴别。
眼外肌麻痹
需与线粒体肌病的慢性进行性眼外肌麻痹型、眼咽型肌营养不良、霍纳氏综合征、动眼神经麻痹、下颌瞬目综合征、老年性睑下垂、Graves病、Fisher综合征、痛性眼肌麻痹综合征进行鉴别。
吞咽困难和构音障碍
需与多发性肌炎​或皮肌炎、吉兰-巴雷综合征​、假性延髓性麻痹、眼咽型肌营养不良、肌萎缩侧索硬化(延髓型)以及脂质沉积性肌病引起的吞咽困难和构音障碍相鉴别。
急性或亚急性四肢弛缓性瘫痪
需与Lambert-Eaton肌无力综合征(LEMS)、多发性肌炎或皮肌炎、格林-巴利综合征、周期性瘫痪、进行性脊肌萎缩症、线粒体肌病、脂质沉积性肌病以及甲状腺功能亢进性肌病鉴别。
LEMS又称肌无力综合征或类重症肌无力,为一组自身免疫性疾病,与MG不同的是,LEMS 为突触前膜病变,其自身抗体的靶抗原为突触前膜和Ach囊泡释放区的钙离子通道。60%以上的LEMS患者血清中可查到抗电压门控的钙通道抗体。本病主要见于男性,男女比例为9:1,多见于50岁左右的老年人,双下肢近端无力明显,很少侵犯眼外肌,常伴有小细胞肺癌或其他部位恶性肿瘤。也可伴有口干和阳痿等自主神经症状以及其他自身免疫性疾病,如甲状腺疾病、类风湿性关节炎、恶性贫血、干燥综合征等。LEMS还可与MG同时存在。本病诊断主要依靠神经重复电刺激试验,MG和LEMS在低频刺激(3 Hz、5Hz)时CMAP波幅改变相似,均递减15%以上。但高频刺激(20Hz以上)时,LEMS患者的CMAP波幅递增100%以上,而MG患者无变化或轻度递减,个别可出现递增现象,但递增一般不超过56%。高频刺激的不同特征可对MG和LEMS进行区别。LEMS患者新斯的明试验改善不明显。
疾病治疗
MG的治疗可以分为两部分,一是对症治疗,不针对病因,仅用于暂时改善肌无力症状。二是针对MG病理生理机制中的不同环节进行干预治疗。
对症治疗
胆碱酯酶抑制剂可以通过抑制胆碱酯酶的活性来增加突触间隙乙酰胆碱的含量。它只是暂时改善症状,维持基本生命活动,争取进一步实施免疫治疗的时间。只有当肌无力影响患者的生活质量,出现明显的四肢无力、吞咽和呼吸困难时才考虑使用胆碱酯酶抑制剂。常用的有溴吡斯的明,每片60mg,每4~6小时服1片,可根据肌无力症状的轻重而适当调整给药时间,每日最大剂量成人不超过600mg,儿童不超过7mg/kg。对吞咽极度困难而无法口服者可给予硫酸新斯的明1mg肌注,1~2小时后当该药作用尚未消失时再继以溴吡斯的明口服。与免疫抑制剂联合应用时,取得明显治疗效果后,应首先逐渐减量或停用胆碱酯酶抑制剂。
病因治疗
包括药物治疗、放射治疗和手术治疗。
(1)肾上腺皮质激素:是现今国际公认有效的常规疗法。可作为眼肌型(I型),轻度全身型(ⅡA)的首选治疗。MGⅡB型、Ⅲ型和Ⅳ型患者在选用血浆交换或大剂量免疫球蛋白等临时措施的同时,也要加用激素。此外还用于胸腺切除手术前的诱导缓解治疗。激素疗法要掌握足量、足够疗程、缓慢减量和适当维持剂量的治疗原则。MG的激素治疗有渐减法(下楼法)和渐增法(上楼法)。对于眼肌型的患者,通常给小剂量强的松治疗以减少副作用,一般采用20~35mg隔日一次。由于激素在MG治疗初期有加重肌无力症状,诱发危象的可能,因此有人主张对病情较重的ⅡB、Ⅲ和IV型患者应用渐增法。可从强的松每天15~20mg/d开始,每2~3天增加5mg,若无明显加重,一直增至每天50~60mg。待症状恒定改善4~5天后渐减。长期应用激素者应注意激素的副作用,如:胃溃疡出血、血糖升高、库欣综合征、股骨头坏死、骨质疏松等,应适当给予保护胃黏膜、补充钾剂和钙剂。为减轻和预防激素治疗导致的一过性肌无力加重现象,可酌情增加溴吡斯的明的剂量和次数。
(2)免疫抑制剂:出现下列情况要考虑加用或改用免疫抑制剂:①肾上腺皮质激素疗法不能耐受者;②肾上腺皮质激素疗法无效或疗效缓慢者;③胸腺切除术疗效不佳者;④肾上腺皮质激素减量即复发者;⑤MG伴有胸腺瘤者。
1)环磷酰胺:环磷酰胺1000mg,加入生理盐水或葡萄糖500ml内静滴,每5日1次,总量达10g以上。现认为冲击疗法的副作用较少,总量越大,疗程越长,其疗效越好,总量30g以上,100%有效。本药可引起白细胞和血小板减少、脱发、出血性膀胱炎、恶心、呕吐、肝功异常、月经失调和骨痛等副作用,使用过程中要注意密切观察,及时调整用药,一旦发现持续性血尿或肝功不良应立即停用。
2)硫唑嘌呤:用法为每日1~3 mg/kg,成人150~200 mg/d口服,连用1~10年,4~26周后显效,61%有效。之后逐渐减量,100 mg~150 mg/d维持。本药有白细胞和血小板计数减少、脱发等副作用。
3)环孢菌素A:主要影响细胞免疫,能抑制辅助性T细胞的功能,不影响抑制性T细胞的激活和表达。用量为6mg/kg·d,口服,以后根据药物的血浆浓度(维持在400~600μg/L)和肾功能情况(肌酐176μmol/L以下)调节药物剂量。治疗开始后2周即可见症状改善,平均3.6个月达到高峰。总疗程12个月。 个别患者可发生肾毒性,停药后恢复正常。此外,还可发生恶心、一过性感觉异常、心悸等。
(3)胸腺切除:现今认为胸腺切除是治疗MG最根本的方法。随着胸外科手术技术的不断改进,手术的安全性越来越高,几乎所有类型的MG患者都可以尝试选择胸腺切除治疗。5岁以前的儿童因考虑到胸腺在生长和发育过程中的生理作用,一般不采用手术治疗。65岁以上的老年人考虑到对手术的耐受性比较差,也应谨慎选择胸腺切除治疗。眼肌型对激素反应良好者,一般可不手术。Ⅱ~Ⅳ型MG患者,胸腺切除均可作为首选治疗方案,病程越短手术效果越好。任何年龄的胸腺瘤患者都是胸腺切除的绝对适应症。Ⅰ期和Ⅱ期胸腺瘤患者可以先试用非手术疗法,而对伴有浸润型(Ⅲ、Ⅳ期)胸腺瘤的MG患者应尽早手术治疗。胸腺切除术后容易发生危象,甚至术中死亡,术前应先给予免疫抑制、血浆交换或静脉用丙种球蛋白(IVIG)治疗,待肌无力症状得到明显改善后再做手术。术后应继续给予免疫抑制,以减少术后危象的发生,降低死亡率。胸腺切除的疗效多在术后几个月以后才能显现。
(4)MG危象的处理:一旦发生严重的呼吸困难,应立刻行气管插管或气管切开,机械辅助通气。加强呼吸管理是挽救MG危象患者生命的关键环节。 肌无力危象时应即刻给肌肉注射硫酸新斯的明,可迅速缓解症状。胆碱能危象应及时停用所有胆碱酯酶抑制剂。不论何种危象,均应注意确保呼吸道通畅,当经早期处理病情无好转时,应立即进行气管插管或气管切开,应用人工呼吸器辅助呼吸;停用抗胆碱酯酶药物以减少气管内的分泌物;选用有效、足量和对神经-肌肉接头无阻滞作用的抗生素积极控制肺部感染;给予静脉药物治疗如皮质类固醇激素或大剂量丙种球蛋白;必要时采用血浆置换。
1)血浆置换:可清除血浆中的AchR抗体、补体及免疫复合物等。适用于危象的抢救,不适于常规治疗。每次可交换血浆2000ml左右。隔天1次,3~4次为一个疗程,多在治疗后1~2周改善,疗效可维持数周至数月。
2)大剂量IVIG疗法:适合于危象的抢救或胸腺切除术的术前诱导缓解,用法为 400 mg/kg·d,连用5天。
3)甲基强的松龙冲击疗法:在保证有效的辅助呼吸的情况下,可以采用甲基强的松龙冲击治疗。方法为甲基强的松龙500~1000mg/d,连用3天,继之以60~100mg强的松口服,待症状改善后逐渐减量。
疾病预防
常见诱因有感染、手术、精神创伤、全身性疾病、过度疲劳、妊娠、分娩等,有时甚至可以诱发重症肌无力危象。在临床实践中发现许多药物都能引起MG症状加重,甚至恶化而引起危象,应尽量避免使用。此类药物有:①抗生素类包括链霉素、卡那霉素、庆大霉素、新霉素、四环素、洁霉素、氟哌酸、环丙氟哌酸、氨苄青霉素、妥布霉素、多粘菌素B和多粘菌素E等;②心血管类药物包括利多卡因、奎尼丁、普鲁卡因酰胺、心得安、心得平、美多心安、氨酰心安、异搏定、咪噻芬、缓脉灵等;③抗癫痫药物包括苯妥英钠、乙琥胺、三甲双酮等;④抗精神病药物包括碳酸锂、苯乙肼、氯丙嗪、氯硝安定、安定(特别是注射剂);⑤麻醉药包括吗啡、氯仿、箭毒、乙醚。若因手术必须麻醉时可选用氟烷、氧化亚氮、环丙烷、琥珀胆碱等;⑥其他药物如青霉胺、氯喹、喹宁、氯化胆碱和肉碱等。 [2]
疾病预后
MG患者预后较好,小部分患者经治疗后可完全缓解,大部分患者可药物维持改善症状,绝大多数疗效良好的患者能进行正常的学习、工作和生活。一旦发生危象,死亡率较高。
疾病护理
出现咀嚼、吞咽困难时应注意进软食、半流食,避免呛咳及肺部感染,出现呼吸困难或肌无力危象以及卧床时,应加强生活护理,及时翻身叩背,避免肺部感染及褥疮。生活中应注意避免加重MG的诱发因素,如感冒、发热、过度劳累、精神创伤、手术等。

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