立体定向体部放疗(SBRT)联合手术切除治疗早期非小细胞肺癌的初步数据 NCT02136355 A Phase 2 Clinical Trial

背景

对于不适合接受手术切除的Ⅰ期非小细胞肺癌(NSCLC)患者,立体定向体部放疗(SBRT)已经成为广泛接受的治疗选择。大量前瞻性和回顾性研究已经显示,SBRT治疗后,随访2~4年的局部控制率为88%~96%。然而,对于适合接受手术的患者,SBRT的价值仍存在争议。尽管近期的一些研究显示,SBRT可能取得与手术相似的疗效,而另一些研究则发现其不能取得相似的疗效,目前正在进行随机临床研究,对比这两类治疗方法。在此期间,手术仍然是可耐受患者的标准治疗手段。尽管有大量的研究报道了SBRT的疗效,但其真实局部控制率仍无定论。SBRT的高消融属性常导致放疗诱导的肺损伤和纤维化,这可能会影响后续影像学随访过程中,观察残留疾病或复发病灶。尽管目前已经有相关指南指导SBRT治疗后患者的影像学随访,然而单纯依靠影像学来精确确定局部控制率,仍然充满挑战。

既往,尚无研究评估了NSCLC SBRT治疗后的病理缓解率,因此病理完全缓解(pCR)率尚未明确。然而,既往两个放疗后手术的研究发现,完全肿瘤坏死率较低,<40%,这就鼓励我们需要进一步探索,提高放射消融的根治率。

研究假设手术前先行新辅助SBRT,可以改善局部控制率,降低手术过程中的肿瘤转移率,同时通过放疗诱导的免疫反应改善患者的治疗结局。这是一项单臂Ⅱ期研究,整合SBRT和手术治疗早期NSCLC,研究旨在评估pCR率、治疗结局和毒性。

方法

这是一项前瞻性的单臂Ⅱ期研究,入组Ⅰ期(T1-2N0M0)NSCLC,在新辅助SBRT后行手术切除。主要终点为SBRT后的肿瘤pCR率,次要终点包括局部控制率、区域控制率、远处控制率、毒性反应和生活质量。研究入组了年龄18岁或以上、组织学确诊的NSCLC、肿瘤分期为T1~T2a(≤5cm),N0M0,ECOG PS评分0~2分,切除后有足够的肺功能。主要排除标准包括对放疗或手术有禁忌证、近5年内有肺癌史、既往接受过胸部放疗、不能完成全量放疗、手术或后续随访。放疗剂量的确定采用风险适应模型,根据肿瘤的大小和位置确定,肿瘤分期为T1(≤3cm),且外周为肺组织包绕的病灶接受54Gy/3f放疗;肿瘤>3cm或临近胸壁的病灶,接受55Gy/5f放疗;肿瘤在2cm以内,贴近纵隔膜或臂丛神经,则接受60Gy/8f放疗。患者在完成SBRT治疗10周后接受手术切除,肺叶或亚肺叶切除。术后病理确认淋巴结阳性的患者,则推荐到肿瘤内科,评估是否接受辅助化疗。对于N2或N3的患者,如果既往SBRT没有覆盖到纵隔,可以考虑纵隔辅助放疗。入组患者在完成SBRT治疗8周后进行复查胸部CT、肺功能,并进行生活质量评估。根据RECIST标准进行疗效评估。术后3个月患者再次进行复查,包括常规查体和生活质量评分。之后分别在术后6个月、12个月、18个月、24个月复查,然后每年复查直至术后5年,每次复查项目包括常规查体、肺功能、胸部CT检查和生活质量评分。

结果

2014年9月30日至2017年8月15日,研究共入组了40例患者,平均年龄为68岁,25例(58%)患者为女性,其中36例患者完成了方案既定的SBRT和手术,见图1。4例患者在SBRT后未接受手术治疗,其中3例患者因为出现放射相关性肺炎(n=1)、PS状态差(n=1)和不能戒烟肺功能差(n=1)而未行手术,第4例患者在SBRT之后影像学复查发现疾病进展,接受了挽救性放化疗而未行手术。

图1. 研究入组流程图

患者的基线特征

40例患者的临床特征总结见表1,治疗前所有入组患者第1秒用力呼气容积(FEV1)实际值/预测值的平均百分比为74.0%。所有的肿瘤均为T1(31例;78%)或T2(9例;22%),大多数患者为腺癌(26例;65%)。患者接受SBRT治疗的计划分别为:9例(23%)接受54Gy/3f;21例(52%)接受55Gy/5f和10例(25%)接受60Gy/8f。8周后影像学疗效评估为:完全缓解(CR)患者1例(2%)、部分缓解(PR)患者17例(43%)、疾病稳定(SD)患者20例(50%)、疾病进展(PD)患者2例(5%)。大多数患者接受肺叶切除(n=26;72%),且采用电视辅助下胸腔镜手术(VATS)途径切除(n=29;81%)。

表1. 所有入组患者的基线特征

病理评估

病理学疗效评估见表2,21例(60%)患者取得pCR。在出现残留原发疾病的患者中,新辅助治疗后的病理分期(yp)分别为ypT1(n=12;34%)和ypT2(n=2;6%),平均残留肿瘤大小为1.8cm。每位患者采用淋巴结中位数为6,3例患者检测出淋巴结病理阳性,包括1例ypT1和2例ypT2患者。

表2. 接受手术治疗患者的病理评估结果

治疗结局

患者的中位随访时间为19个月,9例(23%)患者出现复发,其中3例(8%)为局部复发,5例(13%)为区域和远处复发,1例(3%)为局部和远处复发。复发患者的挽救性治疗包括化疗(n=6;15%)、放疗(n=3;8%)和/或手术(n=1;3%)。随访期内有6例(15%)患者死亡。所有入组患者的KM曲线显示见图2。预估的2年治疗结局如下:2年OS率为75%;局部控制率为96%;区域控制率为56%;远处控制率为72%。在36例同时接受SBRT和手术治疗的患者中,2年OS率为77%;局部控制率为100%;区域控制率为53%;远处控制率为76%。

图2. 入组患者的生存结局

安全性评估

所有治疗相关毒性总结见表3。在SBRT后手术前,21例患者出现1度毒性反应,7例患者出现2度毒性反应,未观察到3度毒性。在SBRT和手术后,23例患者出现1度毒性反应,29例患者出现2度毒性反应,7例患者出现3度毒性反应,3例患者出现4度毒性。1~2度疼痛是最常见的毒性反应,发生率为60%(24例)。3例出现4度毒性的分别为肺不张、呼吸衰竭和房颤。

表3. 安全性评估

生活质量评估


采用FACT-G量表评估生活质量,在随访期间内,未观察到生活质量评分的显著变化。在术后9个月,5例(25%)患者表现为临床有意义的生活质量改善,而7例患者则表现为临床有意义的生活质量评分下降。

结论和讨论

本研究是第一项前瞻性的研究,评估SBRT联合手术治疗早期NSCLC的有效性,结果显示SBRT 10周后的pCR率为60%,较研究假设略低。联合治疗相比于单纯手术,毒性反应相当,且未观察到围术期死亡。后续需要进行更大样本量的研究评估这一联合策略对比单纯手术或SBRT联合免疫治疗的疗效。

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