复合微创食管切除术治疗食管癌–Hybrid Minimally Invasive Esophagectomy for Esophageal Cancer

摘要


背景

因食管癌接受开放食管切除术的患者有一半以上会出现术后并发症,尤其是肺部并发症。目前尚不明确复合微创食管切除术与开放食管切除术相比可否降低并发症发病率。

方法

我们开展了一项多中心、开放标签的随机对照试验,纳入患可切除的食管中段癌或下段癌,年龄18~75岁的患者。患者被随机分组,分别接受经胸开放食管切除术(开放手术)或复合微创食管切除术(复合手术)。通过鉴定外科医师资质、标准化操作和监测表现三种方式保证外科手术质量。复合手术包括胸腹二野手术(也称为Ivor-Lewis手术),即腹腔镜胃游离术和右侧开胸术。主要终点是术中或术后30日内根据Clavien-Dindo分级系统判定的Ⅱ级或更高级别并发症(表示需要干预的主要并发症)。根据意向治疗原则进行分析。

结果

从2009年10月至2012年4月,我们将103例患者随机分配到复合手术组,将104例患者随机分配到开放手术组。根据记录,110例患者共发生312起严重不良事件。复合手术组共有37例患者(36%)发生术中或术后主要并发症,而开放手术组为67例(64%)(比值比,0.31;95%置信区间[CI],0.18~0.55;P<0.001)。复合手术组102例患者中共有18例(18%)发生肺部主要并发症,而开放手术组103例患者中有31例(30%)。3年时,复合手术组的总生存率为67%(95% CI,57%~75%),而开放手术组为55%(95% CI,45%~64%);无病生存率分别为57%(95% CI,47%~66%)和48%(95% CI,38%~57%)。

结论

我们发现,与开放食管切除术相比,复合微创食管切除术降低了术中和术后主要并发症,尤其是肺部并发症的发生率,同时未影响3年期间的总生存率和无病生存率(由法国国家癌症研究所[National Cancer Institute]资助;在ClinicalTrials.gov注册号为NCT00937456)。

正文

食管癌是西方国家发病率增长最快的癌症之一1,2。食管癌患者的总生存率仍然很低;所有患者的5年生存率为10%~15%,但接受根治术患者的5年生存率增至40%3,4。近年来,由于患者集中到手术量大的治疗中心接受治疗5,6,以及多学科治疗的日益普及3,4,7,因此食管切除术后的总生存率有所提高。

既往随机对照试验已经表明,通过微创手术治疗结直肠癌和胃癌可减少手术创伤、失血、并发症,缩短住院时间,缩短恢复日常活动所需的时间8-10。随机TIME试验表明,完全微创食管切除术(采用胸腔镜和腹腔镜)的肺部并发症发生率低于开放食管切除术11。如今,食管切除术通常是(胸腹)二野手术,目前尚未明确微创技术的最大获益见于腹部手术还是胸部手术。复合微创食管切除术将腹腔镜腹部手术与开胸术相结合,这可能具有特殊优势,包括较低的肺部并发症发生率,腹腔镜肿瘤切除术限制潜在的肿瘤破裂播散,以及技术相对比较容易复制12。在这项大样本量的前瞻性、随机、对照试验中,我们假设复合微创食管切除术与开放食管切除术相比将降低术中和术后主要并发症的发生率,同时不提高癌症复发率。

方法


试验设计

在这项前瞻性、开放标签、多中心、随机、对照的3期试验中,我们在通过腹部和右胸入路(Ivor-Lewis手术)行食管切除术的胸段食管癌患者中比较了复合微创食管切除术(腹腔镜胃游离术和开胸术)和开放食管切除术(开放胃游离术和开胸术)。两个试验组均采用右胸入路的开胸术。

本试验在法国的13个中心进行(补充附录图S1,补充附录和本文原文可在NEJM.org获取)。试验方案之前已经发表13,也可在nejm.org获取。本试验由法国国家癌症研究所资助。

本试验符合《赫尔辛基宣言》和《药物临床试验质量管理规范》的原则。试验于2009年3月获得机构审查委员会Nord-Ouest Ⅱ伦理委员会的批准,并于2009年5月获得法国医疗产品卫生安全机构(Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé)的批准。末位作者保证数据的准确性和完整性,并保证本试验遵照试验方案开展。

参与者

本试验纳入适合行切除术的食管中段或下段鳞状细胞癌或腺癌患者。具体纳入标准如下:接受诱导治疗之前患临床分期为Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ期(肿瘤分期为1~3期 [T1、T2或T3],无淋巴结侵犯[N0]或者有淋巴结[N1]或距离肿瘤≥5 cm的远处淋巴结[N2]侵犯,并且无转移[M0])的胸段食管鳞状细胞癌或腺癌;食管中段或下段癌或者食管胃结合部(Siewert Ⅰ型)肿瘤;接受或未接受新辅助放疗、化疗或这两种治疗;术前评估时认为其肿瘤可行根治性切除术;年龄18~75岁;世界卫生组织体能状态评分为0、1或2分(5分量表,评分较高表明失能较严重);有能力签署知情同意书;有能力接受试验性手术之一;以及有能力接受随访。

与患者相关的排除标准如下:患者处于非吸氧状态时动脉氧分压低于60 mmHg;动脉二氧化碳分压高于45 mmHg;第一秒用力呼气量小于1,000 mL;患肝硬化;患心肌梗死或进行性冠心病;患Leriche-Fontaine Ⅱ期或更高分期的外周动脉闭塞性疾病(四期分期系统,分期较高表明症状较严重);癌症诊断前6个月内体重减轻15%以上;患另一恶性肿瘤;以及同时接受任何其他实验性治疗。与疾病相关的排除标准如下:除鳞状细胞癌或腺癌之外的另一食管癌组织学亚型;肿瘤位于咽食管交界处、颈段食管、食管上段或食管胃结合部(Siewert Ⅱ型或Ⅲ型);有远处转移,包括腹膜转移癌或者锁骨上和腹腔淋巴结转移;有喉返神经麻痹;以及肿瘤侵犯邻近纵隔结构。与手术操作相关的排除标准是腹腔镜手术的禁忌证和脐上开腹手术史。

随机化

本试验对各参与中心采用手术野分层区组随机化方法(区组大小为4)进行集中随机化。为各中心生成随机化列表,并准备编号信封。根据纳入顺序在术中进行盲法随机分组。外科医师对腹腔进行腹腔镜探查,证实无根治术的禁忌证之后,在术中对符合纳入标准的患者进行随机分组。患者、内科医师和研究者在术中或术后立即知晓分组情况。

程序和质量控制

根据已发表的试验方案13,完成术前全面检查后考虑对食管癌患者行根治术。临床肿瘤分期(应用原发灶-淋巴结-远处转移[cTNM]分期系统)是基于计算机断层扫描(CT)、内镜超声检查和正电子发射断层扫描数据。由各参与中心的多学科癌症治疗委员会14,15根据国家和国际指南在当地确定是否应用新辅助疗法,这个适用于各试验组的所有患者。

所有患者的术前护理包括治疗牙齿、头颈部或支气管感染;术前5~7日给予免疫营养(Oral Impact, Nestlé Health Science);建议术前至少禁烟、禁酒1个月;对营养不良(癌症诊断前6个月期间体重减轻10%以上)患者采用经皮胃造口或空肠造口置管营养。全身麻醉的诱导和维持以及术中胸段硬膜外镇痛依照已发表的试验方案实施13。在术中和术后,各试验组通过开胸术期间的单腔支气管导管通气以相似方式对心血管变量进行标准化和仔细控制13

完成腹腔镜腹部探查并证实肿瘤可切除之后,患者被随机分组,接受复合微创食管切除术(复合手术组)或开放食管切除术(开放手术组)。尽管腹部的手术方法有差异,但对各组的手术操作进行了标准化,并依照以前文献中的描述实施13。本试验安排所有患者接受经胸食管全切除术扩大二野淋巴结清扫,并对所有病例应用管状胃在上胸进行端-侧吻合。两组均未常规行幽门引流术,并根据手术医师决定将吻合口缝合或钉合。

所有参与中心均遵循术后快速康复指南13。如果无疑似吻合口漏,则从移除鼻胃管后第5日开始逐步经口进食,并且从术后第1日开始早期下床活动。

所有参与中心都有在食管癌手术和腹腔镜胃游离术方面拥有丰富经验的外科医师,各中心在纳入研究之前实施过至少25台手术。本试验向各参与中心发送了腹部微创手术的技术视频,使手术操作标准化,此外各中心的主要研究者根据试验方案的规定,在前几例手术中对手术操作进行了监督。

终点

主要终点是术中或术后30日内的主要并发症。术中和术后主要并发症的定义为Clavien-Dindo Ⅱ级或更高级别的外科或内科并发症(这一五级分级系统在Ⅲ级和Ⅳ级中包括亚级,分级较高表明危及生命的并发症较多)16。主要终点分级中考虑患者的最严重并发症。

次要终点包括术后30日内死亡、术中和术后30日内的总体并发症(主要和次要)、30日内的肺部主要并发症、无病生存期(定义从随机分组至肿瘤首次复发[局部、区域或远处]、发生第二癌症或全因死亡的时间)和总生存期(定义为从随机分组至全因死亡的时间)。如以前文章中的说明,分级时应用并发症的标准化定义(见试验方案)13

随访

患者随访安排在术后30日及术后3年内每6个月1次。随访包括:体格检查;每6个月1次的胸腹CT扫描;每年1次的耳鼻喉检查;每2年1次的鳞状细胞癌支气管镜检查;以及每2年1次的食管胃十二指肠镜检查。其他检查(包括正电子发射断层扫描或早于试验方案中时间安排的访视)均按需进行。

统计学分析

根据已发表的文献11,我们假设将在开放手术组(45%)和复合手术组(25%)之间观察到有临床意义的主要并发症发生率差异(20个百分点)。为了显示组间差异,采用双侧Ⅰ型误差α=5%,基于卡方检验,在80%的统计学功效时,我们计算出每组的样本量为98。我们预计最多4例患者失访,因此本试验的估计样本量为200。

所有分析均在意向治疗的基础上进行;分析中包括接受随机分组的所有患者,而不考虑所做的手术和纳入标准。采用频率和百分比及95% CI描述包括主要终点在内的离散终点,并通过卡方检验或Fisher精确检验进行比较。考虑到影响二项终点的潜在混杂变量,我们进行了单变量和多变量逻辑斯谛回归。采用均值(及标准差)和中位值(及范围)描述连续终点。考虑到各结局的中心内相关性,在多变量逻辑斯谛回归中引入了中心这一随机效应,并且根据潜在混杂因素对多变量分析进行了校正。

Kaplan-Meier分析用于估算至事件发生时间终点。采用中位值和特定时间点的比例及95% CI描述生存终点。通过单变量和多变量Cox回归分析计算风险比及95% CI。由于最初的统计学分析计划未规定在次要或其他终点检验中进行多重比较校正,因此未提供P值,结果以点估计值及95% CI的形式报告。所有的统计学分析均采用Stata软件13.1版(StataCorp)进行。统计学分析计划可与试验方案一起获取。

结果


患者特征

图1描述了患者参与整个试验的流程。从2009年10月至2012年4月,我们评估了219例患者是否符合纳入标准;12例患者被排除,7例是由于有根治术禁忌证,4例是由于肝硬化,1例是由于手术时无腹腔镜。因此,207例患者接受了随机分组——复合手术组103例,开放手术组104例。2例患者(每组各1例)未接受切除术;原因是复合手术组1例患者发生主动脉侵犯,开放手术组1例患者在开放手术时被发现有腹膜转移癌。

图1. 患者的筛选、随机化和随访

除美国麻醉医师学会(American Society of Anesthesiologists)风险评分之外,两组的基线人口统计学和临床特征无显著差异(表1)。两组中接受新辅助治疗的患者百分比均较高且相似(复合手术组75%,开放手术组72%)(表1)。共有3例(3%)被分配到复合手术组的患者在术中中转开放手术:1例患晚期食管癌,因此接受了开腹手术但未接受切除术;1例有皮下气胀,因此在术中中转开放手术;另外1例在术中发生生理应激,因此手术医师决定在术中中转开放手术。根据意向治疗原则,这些患者被纳入复合手术组。

表1. 患者的基线人口统计学和临床特征(意向治疗人群)*

* 基线时两组无显著差异。因为舍入,百分比总计可能不是100。

† 体质指数为体重(kg)除以身高(m)的平方。

‡ ASA评分系统用于评估患者术前的身体状况;评分范围为1~5分,评分较高表明生存概率较低。

§ 世界卫生组织(WHO)体能状态评分采用5分量表,评分较高表明失能较严重。0分表示无症状;1分表示有症状但不卧床,能够进行轻体力工作;2分表示有症状且卧床时间少于50%。

¶ 我们应用的临床原发灶-淋巴结-远处转移(cTNM)分期系统结合了用于胸段食管癌的ctTNM分期系统(基于Wurtz等的论文17,由Bosset等18改良)和用于食管癌的usTNM分期系统(基于Tio等人19的文献)。考虑到最晚期食管癌,本试验结合使用了上述两个分期系统。

近期结局

根据记录,110例患者共发生312起严重不良事件。主要终点分析显示,复合微创食管切除术的术中和术后30日主要并发症发病率显著低于开放食管切除术(36% vs. 64%;卡方检验P<0.001;比值比,0.31;95% CI,0.18~0.55;P<0.001)。我们发现试验中心无影响(P=0.39)(补充附录图S2)。

在对年龄、性别、美国麻醉师学会风险评分、新辅助治疗应用、肿瘤部位、组织学亚型、切缘状态、肿瘤和淋巴结病理分期以及试验中心进行校正后,我们发现微创手术的术中和术后30日主要并发症风险比开放手术低77%(校正比值比,0.23;95% CI,0.12~0.44;P<0.001)。次要终点分析显示,两组的术后30日死亡率、术中和术后30日总体并发症发病率(主要和次要)以及外科或内科并发症发病率无差异(表2以及补充附录表S1和表S2)。然而,复合微创手术的30日内肺部主要并发症发生率低于开放手术(18% vs. 30%)。此外,复合手术组的30日内肺部主要并发症风险比开放手术组低50%(比值比,0.50;95% CI,0.26~0.96)。两组的其他终点相似,包括手术时间和中位住院时长。

表2. 主要和次要终点(治疗意向人群)*

* 复合手术组1例患者的总手术时间数据缺失,开放手术组1例患者的腹部手术时间和住院时长数据缺失。

† 对于未接受切除术的2例患者(每组各1例),本试验未记录术中和术后并发症数据。

‡ 主支气管痰液分泌、肺炎、呼吸衰竭和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)均包括在肺部主要并发症这一分类中。详情见补充附录表S1。

病理分析

在肿瘤的组织学表现、分化、肿瘤或淋巴结病理分期、切除的淋巴结总数或切除的阳性淋巴结数量方面,复合手术组和开放手术组之间未观察到显著差异(补充附录表S3)。复合手术组1例患者在围手术期发现肝转移。在切缘阳性(切缘R1 [显微镜下切缘可见癌细胞]或切缘R2 [肉眼可见切缘肿瘤残留])或者垂直或水平切缘阳性的发生率方面,未观察到两组有显著差异。

无病生存和总生存

在接受随机分组的207例患者中,92例(44%)在随访期间死亡。通过逆向Kaplan-Meier方法判定中位随访期为48.8个月(95% CI,46.9~52.2)。复合手术组103例患者的中位总生存期为52.2个月(95% CI,47.7~55.2),开放手术组104例患者的中位总生存期为47.6个月(95% CI,44.2~49.1)。

复合手术组患者的生存率高于开放手术组,但差异不显著。复合手术组的3年总生存率为67%(95% CI,57%~75%),而开放手术组为55%(95% CI,45%~64%);5年总生存率分别为60%(95% CI,50%~69%)和40%(95% CI,21%~58%)(死亡的风险比,0.67;95% CI,0.44~1.01)(图2)。

图2. 复合微创食管切除术患者与开放食管切除术患者的总生存期比较

图底部的表格中列出了在各间期内有风险的患者人数。

两组的无病生存率无显著差异。复合手术组的3年无病生存率为57%(95% CI,47%~66%),开放手术组为48%(95%CI,38%~57%);5年无病生存率分别为53%(95% CI,43%~62%)和43%(95% CI,33%~52%)(肿瘤首次复发、第二癌症或死亡的风险比,0.76;95% CI,0.52~1.11)(图3)。

图3. 复合微创食管切除术患者与开放食管切除术患者的无病生存期比较

无病生存期的定义为从随机分组至肿瘤首次复发(局部、区域或远处)、发生第二癌症或全因死亡的时间。图底部的表格中列出了在各间期内有风险的患者人数。

讨论


在这项多中心、随机、对照试验中,我们发现复合微创食管切除术的术中和术后主要并发症风险比开放食管切除术低77%。此外,微创手术的肺部主要并发症风险比开放手术低50%。微创手术的总生存和无病生存至少与开放手术同样好。

与之前结直肠切除术和胃切除术的研究结果一致,我们发现,Ivor-Lewis胸腹二野食管切除术采用腹部微创手术与明显较低的主要并发症发病率(尤其是肺部并发症发病率)相关8-10。这一结果很可能是由手术创伤减少导致,患者的术后疼痛减少,膈肌运动受限发生率降低,因此基底段肺不张减少,肺部主要并发症减少。这些结果也与TIME试验的结果一致11 ,在TIME试验中,完全微创食管切除术在2周时的肺炎发生率比开放食管切除术低70%。我们试验中的患者人数是TIME试验的约2倍,中心数量是TIME试验的2倍以上。

在本试验中,我们发现,与开放食管切除术患者相比,微创手术患者的总生存期和无病生存期延长,但不显著。食管癌术后主要并发症的远期预后影响先前已经确定,研究中观察到的复合微创手术后生存期延长可能是由前文描述的较低的主要并发症发生率所介导20-22。值得注意的是,本试验的统计学功效不足以分析食管切除术后的患者生存期,因为样本量计算中是以主要并发症为主要终点。然而,鉴于我们的研究发现,基于生存终点的试验设计仍然是未来重要的研究领域。

我们试验的优势之一是采用稳健的方法,包括对并发症做出明确的标准化描述,从而可以进行客观解读,限制了主观性。本试验对术中和术后呼吸和心血管变量的标准化和控制是一个重要优势,减少了这些变量的影响。以前发表的关于该议题的文献以回顾性为主13,23-25,根据这些文献,本试验中并发症的发生率高于我们的预期。这一研究发现很可能代表本试验的数据收集和并发症定义全面。本试验还得益于其大样本量。

本试验在设计方法中包括对外科手术质量的强有力保证,而外科手术质量已被证明可影响随机对照试验中手术干预的结果26,本试验进行的质量控制是一个巨大优势,可以保证相对一致的手术表现。然而,就像许多随机对照试验一样,这些研究发现对接受食管癌手术的国际患者群体的适用性仍有待确定。参与这项试验的外科医师都拥有丰富经验,也就是说,在独立执业前需要达到一个关键标准。在国家层面,手术表现可能是影响患者结局的因素27,28。因此,如果要在国家层面的结局中重现试验的结果,那么在外科医师独立执业前采用与参与随机对照试验前相似的方法进行资质鉴定,将仍然是保证外科手术质量的重要组成部分。

总之,这项多中心、随机、对照试验表明,复合微创食管切除术的术中和术后主要并发症(尤其是肺部并发症)发生率低于开放手术。此外,复合手术患者的总生存期和无病生存期与开放食管切除术患者相似。

N Engl J Med 2019; 380:152-162
DOI: 10.1056/NEJMoa1805101

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