Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-L1-expressing, locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-042):a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial

研究背景

晚期NSCLC的最终治疗目标是改善患者总生存时间(OS)和提高患者生活质量。在分子靶向药物问世之前,晚期NSCLC的主要治疗方式是化疗,中位OS只有12个月左右,且化疗的毒副作用较大。目前,对于驱动基因阳性的患者,靶向治疗已经成为一线标准治疗。来自Ⅲ期随机研究的数据显示,EGFR突变患者接受靶向治疗的中位OS在18.6~30.5个月;ALK重排的患者,接受靶向治疗后,中位OS达到4年。然而,对于未合并驱动基因突变的患者,其预后改善非常有限,直至免疫治疗问世。

帕博利珠单抗是抗PD-1的IgG4单抗。Ⅰ期研究KEYNOTE-001和Ⅱ、Ⅲ期研究KEYNOTE-010已经确立了PD-L1表达与帕博利珠单抗治疗获益的相关性。KEYNOTE-024研究是一项Ⅲ期随机研究,入组了305例晚期NSCLC患者,要求PD-L1表达≥50%,研究头对头比较了帕博利珠单抗和含铂双药化疗。主要研究终点为无进展生存(PFS),次要研究终点为OS。结果显示,帕博利珠单抗的PFS和OS均显著优于化疗,mPFS分别为10.3 个月vs 6.0个月;mOS分别为30.0个月 vs 14.2个月。而在全球、随机、开放标签的Ⅲ期KEYNOTE-042研究中,入组了PD-L1 TPS评分≥1%的晚期NSCLC患者,对比了帕博利珠单抗单药和含铂双药化疗,本次报道为该研究第二次中期分析结果。

方法

KEYNOTE-042研究入组了年龄≥18岁EGFR突变阴性或ALK重排阴性局部晚期或转移性NSCLC患者,至少有一个可测量病灶,在局部晚期或转移性疾病阶段未接受过系统性治疗,ECOG PS评分0~1分,预计生存时间超过3个月,PD-L1 TPS 评分≥1%。入组患者随机按1∶1分配接受帕博利珠单抗 200mg治疗或研究者选择的化疗方案,卡铂联合紫杉醇或培美曲塞;所有研究药物的治疗周期均为3周。分层因素包括入组地区(东亚 vs 全球其他地区)、ECOG PS评分(0 分 vs 1分)、组织学类型(鳞癌 vs 非鳞癌)、PD-L1 TPS评分(≥50% vs 1%~49%)。所有患者治疗直至影像学进展、不可耐受的毒性、研究者决定停止治疗或患者要求退出。帕博利珠单抗最多治疗35周期,化疗组最多治疗6个周期。分配接受培美曲塞化疗的非鳞NSCLC患者可以选择接受培美曲塞单药维持治疗。研究的主要终点为PD-L1 TPS≥50%患者的OS;次要终点为PD-L1 TPS≥1%患者的OS、PD-L1 TPS≥50%和≥1%患者的PFS。

研究结果

所有研究中心共有3428例患者筛查入组(图1),3019例患者有组织标本可以进行PD-L1表达分析,其中1978例(66%)患者的TPS评分≥1%,包括922例(31%)患者的TPS评分≥50%。从2014年12月19日至2017年3月6日,共有1275例患者参与随机分配,最终意向性人群(ITT人群)为1274例,两组各637例(图1)。

图1.png

图1.研究入组流程图

两组患者的基线特征均衡,不同TPS评分人群的基线特征也相似(表1)。帕博利珠单抗组和化疗组分别有636例和615例患者至少接受过1次研究药物治疗。

表1.患者入组基线特征

基线.png

截至2018年2月26日,总体人群的中位随访时间为12.8个月。636例接受帕博利珠单抗治疗的患者中,87例(14%)仍在治疗;615例接受化疗的患者中,30例(5%)在接受培美曲塞维持治疗。在研究药物进展后,帕博利珠单抗组和化疗组分别有240例(38%)和282例(44%)患者接受了至少一线的后续抗肿瘤治疗,其中两组分别有19例(3%)和126例(20%)患者接受了后续的免疫治疗。 

TPS≥50%的患者中,356例死亡,帕博利珠单抗组和化疗组的生存期具有显著差异,mOS分别为20.0个月和12.2个月(图2A);进一步分析,TPS≥20%的患者,两组OS仍具有显著差异,mOS分别为17.7个月和13.0个月(图2B);此外,在TPS≥1%的患者,两组差异仍具有统计学意义,mOS分别为16.7 个月 vs 12.1个月(图2C)。

OS.png

TPS≥50%的患者中,两组的2年生存率分别为45%和30%;TPS≥20%的患者中,2年生存率分别为41%和30%;TPS≥1%的患者中,2年生存率分别为39%和28%。亚组分析显示,在大多数的亚组中观察到帕博利珠单抗组的生存获益。在既定的探索性亚组分析中,TPS 1%~49%人群,两组的生存期相似(图2D),帕博利珠单抗组和化疗组的mOS分别为13.4个月和12.1个月。

图2. OS分析

PFS.png

PFS分析显示,在TPS≥50%的患者中,帕博利珠单抗组和化疗组的mPFS分别为7.1个月和6.4个月(图3A);在TPS≥20%的患者中,两组的mPFS分别为6.2个月和6.6个月(图3B);在在TPS≥1%的患者中,两组的mPFS分别为5.4个月和6.5个月(图3C)。目前按地区分层分析结果尚未报道,非常期待KEYNOTE-042研究中有关中国患者的数据报道。

图3.PFS分析

在PD-L1 TPS≥50%的患者中,帕博利珠单抗组和化疗组分别有118例(39%)和96例(32%)患者对治疗有响应;PD-L1 TPS≥20%的患者中,两组治疗有响应人群分别为138例(33%)和117例(29%);PD-L1 TPS≥1%的患者中,两组治疗有响应人群分别为174例(27%)和169例(27%)。在所有TPS人群中,帕博利珠单抗组的中位疗效持续时间为20.2个月,而化疗组中,TPS≥50%、≥20%和≥1%的患者,中位疗效持续时间分别为10.8个月、8.3个月和8.3个月。

安全性分析显示,帕博利珠单抗组和化疗组任意级别的治疗相关不良事件(TRAE)发生率分别为63%和90%(表2)。3级或以上的TRAE发生率分别为18%和41%;因TRAE导致死亡的患者两组均为2%。最常见的TRAE对比,帕博利珠单抗组为甲状腺功能减低(11%),化疗组为贫血(37%)。

不良事件1.png
不良事件.png

表2.治疗相关不良事件

结论与讨论

在EGFR/ALK野生型,TPS评分≥1%的局部晚期或转移性NSCLC患者中,帕博利珠单抗对比化疗,可以显著延长患者OS,且安全性更优。KEYNOTE-042研究以OS作为主要终点,进一步确认了帕博利珠单抗用于PD-L1高表达患者的一线治疗地位,且为PD-L1相对低表达患者,也提供了一个合理的治疗选择。

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