先天性胸廓畸形的遗传病因学研究进展

先天性胸廓畸形是指胸部形态异常的异常发育,主要表现为胸骨异常凹陷或突出[1]。胸廓畸形临床较为常见,严重程度不一,其发病率约为 1/1000,男女比例为 5∶1[2]。胸廓畸形在临床上可作为一种单一症状出现,但大多数情况下常伴各种综合征出现[3]。现有病因学研究主要关注各种伴有综合征的胸廓畸形,而对单一症状的胸廓畸形原因少有研究。

随着基因和遗传的探究手段日益普遍,人们越来越关注胸廓畸形的遗传信息异常,以求在日后新生儿筛查、疾病体检时能够通过遗传信息分析尽早发现出现畸形的可能,实现早控制、早治疗。本文将回顾临床合并有胸廓畸形的最常见综合征,以及作为单一症状出现的非综合征性胸廓畸形(以单纯鸡胸、漏斗胸为代表)的文献,对其遗传因素的病因学研究现状进行综述。

1   疾病综合征合并胸廓畸形

临床上常见合并有先天性胸廓畸形的综合征种类繁多(表 1),多为常染色体显性或隐性遗传性疾病,少数为性染色体遗传性疾病,其中最常见的是马方氏综合征(Marfan’s syndrome,MFS)和努南氏综合征(Noonan syndrome,NS)[4]。各种综合征多可导致多系统疾病,其中包括诸多骨骼畸形,如胸骨、椎骨。患者胸廓出现先天畸形可能与骨骼发育成熟前胸骨出现畸形有关,同时由于结缔组织的异常,患者的韧带、肌腱和筋膜等相比于正常人过于薄弱[5],这也是胸廓畸形发生和发展的重要原因。

综合征遗传性OMIM位置基因
马方综合征常染色体显性15470015q21FBN1
努南综合征常染色体显性16395012q24.1PTPN11
12p12.KRAS
2p22SOS1
3p25RAF1
成骨不全综合征 I~IV 型常染色体显性16620017q22,7q22.1COL1A1
259420COL1A2
166220
F 形胸肩板脊椎发育不良综合征常染色体显性1025102p36
蹼颈面部畸形先天性心脏病综合征常染色体隐性
贝克尔黑变综合征604919
短头耳聋白内障精神发育迟滞综合征601353
IIA 型碳水化合物缺乏糖蛋白综合征常染色体隐性21206514q21CDGS2
CFC 综合征常染色体显性11515012p12.1KRAS
7q34BRAF
MEK2
MEK1
卡特曼斯基腭裂,副掌综合征302380
科-勒综合征X 染色体相关303600Xp22RSK2
挛缩性蜘蛛指(趾)综合征常染色体显性1210505q23-5q31FBN2
Desbuquois 综合征常染色体隐性25145017q25.3
肢胸综合征常染色体显性6059677q36
面-耳-胸综合征常染色体隐性
HSCR 病(精神发育迟滞)综合征常染色体显性2q22SIP1
心手综合征(Holt-Oram syndrome)常染色体显性14290012q21-24TBX5
14q23-24?
高胱氨酸尿综合征常染色体隐性23620021q22CBS
Ito 黑色素过少综合征X 染色体相关300337
K-D 综合征-畸形,肌病,恶性高热常染色体显性14560019q13.1RYR1
kyphomelic 发育不良综合征常染色体隐性211350
雷曼(1977)综合征-骨硬化;神经系统异常/脑膜常染色体显性166720
豹皮综合征常染色体显性1511006qPTPN11
12q24RAF1
洛伊丝综合征(2005)——主动脉瘤,超远程性,动脉弯曲,胸痛常染色体显性1901823p22TGFBR2
6091929q33-q34TGFBR1
Lowry-Wood 综合征(骨发育不良,小头畸形,眼球震颤)226960
马-沃氏综合征常染色体隐性248700
新生儿重症马方氏综合征常染色体显性15470015q21FBN1
七类黏多糖病常染色体隐性2532207q21.11MPS7
罗宾型显型多发性骨骺发育不良601560
多发性骨骺发育不良畸形性眼球震颤常染色体隐性226960
马奇尼克综合征249630
努南样/多巨细胞病变综合征常染色体显性16395512q24.1PTPN11
枕角综合征(OHS)X 染色体相关304150Xq13MNK
假性软骨发育不全常染色体显性17717019p13.1COMP
Shprintzen-Goldberg 综合征——蜘蛛脚样指,颅缝早闭和疝1822123p22TGFBR2
15q21FBN1
SMOLO(1993)-马方氏综合征合并多囊肾病常染色体显性16p13
3-M 综合征常染色体隐性2737506p21.1CUL7

1. MFS 是一种常染色体显性遗传疾病,活产儿发病率约为 0.01%[6]。其主要临床表现为骨骼系统、视觉系统以及心血管系统畸形[7]。研究显示 MFS 由编码原纤维蛋白 1 的 FBN1 基因突变引起,FBN1 基因突变导致原纤维蛋白 1 合成及沉积异常从而导致先天性间质组织缺陷、弹力纤维异常,引发胸骨畸形等一系列临床表现[89]。最近研究发现转化生长因子 β 受体-2(TGFBR-2)的异常也与 MFS 相关[10]

2. NS 是一种常染色体显性疾病,且呈完全外显,但临床表现症状不一。活产儿发病率在 1/2500~1/1000[11]。其特征主要为后天性短身材、特征面部变化、蹼状颈部、胸部畸形、先天性心脏缺陷及凝血异常[1213]。在 NS 患者中,大约 70%~85% 的患者确认有 PTPN11、KRAS、SOS1 和 RAF1 基因的突变,这些基因都是 Ras/MAPK 信号通路的组成部分。Ras/MAPK 信号通路参与调控一系列生长因子和细胞因子的信号转导,如生长激素(GH)、胰岛素样生长因子(IGF)和成纤维细胞生长因子(FGF)等,NS 患者的上述基因突变将导致患者身材矮小和骨骼畸形等多种临床症状[1415]

3. 成骨不全综合征(Osteogenesis imperfecta,OI)是一种以骨骼脆性增加,反复骨折、胸廓发育不全为主要临床症状的呈常染色体显性遗传的先天性结缔组织疾病[16]。根据严重程度和临床表现不同可分为Ⅰ~Ⅴ型[17]。其中Ⅰ~Ⅳ型 OI 发病机制多与 COL1A1/A2 基因突变导致的Ⅰ型胶原数量、结构和功能异常有关。Ⅰ型胶原是由两条 α 型链(COL1A1 编码)和一条 α 码链(COL1A2 编码)构成的三聚体。COL1A1/COL1A2 基因的无义突变,使 α 链数量减少,导致Ⅰ型胶原蛋白数量减少[18]。COL1A1 和 COL1A2 基因的错义突变甘氨酸被其他氨基酸替换,Ⅰ型胶原三级螺旋结构不稳定,蛋白稳定性降低,胶原网的形成发生障碍,导致骨强度降低,骨密度减小,骨骼发育畸形[19]。V 型成骨不全症是由于 IFITM5 基因的功能突变,编码了异常的干扰素诱导性跨膜蛋白 5 或者骨限制性干扰素诱导性跨膜蛋白(BRIL)[20]

4. 波兰综合征(Poland syndrome)是一种非遗传性先天性异常,病因不明,目前最普遍认为是锁骨下动脉发育不良导致胸壁肌肉骨骼元素的血流量不足引起的[21]。波兰综合征的发生率在活产儿中约为 1/7000~1/10 万,其特征是胸肌部分或全部缺失。波兰综合征与肋骨发育异常有关,高达 60% 的患者有肋骨再生不良或发育不良。其他关联还包括手部受累(从指骨轻度缩短到并指)、肺疝和右位心[22]

2   单纯性胸廓畸形

临床最为常见的单纯性胸廓畸形主要为鸡胸和漏斗胸。漏斗胸是一种先天性疾病,男性较女性多见,男女之比约为 4∶1。文献报道漏斗胸在新生儿中的发生率约 1/700,有家族史者发生为 2.5%[24]。漏斗胸属渐进式病变,在出生时可能就已存在,但往往在几个月甚至几年后才愈来愈明显从而被家长发现,大约 15% 的病例出现在青少年发育后期[25]。漏斗胸的外型特征为前胸深凹,导致两侧肋骨较胸骨向前突出、肩膀前伸、略带驼背以及上腹突出,胸骨和软骨的凹陷导致椎前间隙的缩小,从而导致心脏向左移位和轴向旋转[26]。胸片上可见模糊的心边界,水平的后肋和垂直的前肋[27]。鸡胸是第二常见的胸壁先天性畸形,占所有胸壁畸形的 16.7%[28]。与漏斗胸的外形相反,鸡胸主要表现为胸骨和关节的前凸畸形,状如鸡、鸽子之胸脯,发病率约 1 与,男女比例约 4∶1[29],其症状出现相对较晚,50% 以上在 11 岁以后发现。病因尚未明确,可能与遗传有关,有家族史者约 20%~25%[30]

产生鸡胸或漏斗胸畸形的胚胎基础尚不清楚。一般认为是肋骨和肋软骨过度生长造成的,而胸骨的畸形继发于肋骨畸形[31],也有人认为主要继发于胸腔内疾病[32]。然而,到目前为止,造成畸形的具体诱因和发病机制尚不清楚。

家族性非综合征性单一症状漏斗胸很少被集中报道。Boehm 等[33]研究了一个智力正常但上肢肩膀和胸部均有复杂畸形的一家三代人,证实漏斗胸为常染色体显性遗传。Creswick 等[34]选择了 34 个家庭,并为每个家庭构建了一个 4 代家族谱系分析图。结果发现共有 14 个家庭显示常染色体显性遗传,4 个家庭显示常染色体隐性遗传,另有 6 个家庭显示与 x 染色体相关的隐性遗传。这提示,除明显的孟德尔遗传外,可能存在其他遗传方式。有研究[35]利用多 DNA 探针观察了病人的 G 带和荧光原位杂交,发现 1p36.13-pter 缺失和 1q42.3-qter 重复可能是导致漏斗胸的原因。

随着基因治疗的发展,文献相继报道了一系列基因治疗单纯性胸廓畸形的成功病例。De Rave[36]报道了 1 例对染色体区域 9q22.32q31.1 基因剪切后治疗成功的病例,切除 PTCH1(果蝇修复 1 基因的人类同系)基因片段后有利于治疗漏斗胸等相关疾病。Der Kaloustian[37]报道了一个在 13q12.11 中进行了部分片段剪切后治愈的病例。阵列 CGH 分析显示,在细胞遗传带 13q12.11 中,有 1 万个基因的缺失。这种缺失会导致 16 种已知基因的血凝素异常,其中 GJA3、GJB2、GJB6、IFT88、LATS2 和 FGF9 都具有潜在的临床意义。观察到的表现型可能是由 16 个基因中的一个突变引起的,或者是某些基因的缺失和/或突变共同引起的。

家族性非综合征性单一症状鸡胸的报道更为罕见。Higashi 等[38]报道了一个日本家庭家族谱系分析,结果提示鸡胸相关基因有可能通过常染色体显性遗传的方式传递。而 Koppe 等[39]发现鸡胸相关基因也可通过 X 染色体隐性遗传。此后的多项研究则将鸡胸与软骨发育不良建立起了联系。1995 年 Tiller 等[40]提出导致软骨发育不良、II 型胶原蛋白异常的 COL2A1 基因缺陷可以引起鸡胸。有研究[41]进一步发现,COL2A1 基因中 c.G1636A(p.G546S)突变与先天性鸡胸的发生密切相关。此外,多糖水平异常也被认为是导致先天性鸡胸发生的重要因素。有文献[42]报道,在先天性鸡胸患者中存在 c.200T>C(p.L67P)和 c.1444C>T(p.R482W)两种基因复合突变以及其所调控的粘多糖过量,von Oettingen 等[43]发现 B3GAT3、B4GALT6、和 B4GALT7 基因中 c.830G>A(p.Arg277Gln)突变可以使先天性鸡胸患者体内蛋白质聚糖水平异常。此外,Ho 等[44]发现 GNPTAB 基因无义变异体 c.2404C>T 可以使粘多糖异常从而引起先天性鸡胸。

总之,在先天性胸廓畸形中伴随综合征出现的胸廓畸形其基因学的病因研究较多且明晰,如马方综合征与 15q21FBN1 有关,NS 主要与 12q24.1PTPN11 有关。而单纯性胸廓畸形机制多样,其基因研究有待进一步深入。关于临床治疗方面,手术仍是治疗先天性胸廓畸形的有效方法[45]。单纯性胸廓畸形手术矫形的效果可靠,但综合征性胸廓畸形患者由于畸形发作早、程度重、同时合并其他脏器畸形,这些均增加了手术风险和难度[46]。近年来,3D 打印技术为胸廓畸形的治疗带来新的希望,同时,该类疾病的治疗也更加个体化、精准化。

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