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ATS: I期肺腺癌复发高危因素:JCOG0201数据

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ATS: I期肺腺癌复发高危因素:JCOG0201数据
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方法:

我们从一项前瞻性多中心研究(JCOG0201)中纳入536名接受肺叶切除术的病理I期肺腺癌患者。使用侵袭性成分(不包括鳞屑样成分)作为肿瘤大小。通过Kaplan-Meier方法评估无复发生存期(RFS),多变量Cox比例风险模型确定与较差RFS相关的独立危险因素。

结果:

总体患者的10年RFS为83.9%(中位随访期10.2年)。多变量Cox分析显示年龄[> 65 y:风险比,2.60; 95%置信区间(CI),1.66-4.07],侵袭性成分大小(> 2 cm:风险比,2.70; 95%CI,1.40-5.23),胸膜浸润(风险比,2.17; 95%CI,1.23- 3.81),血管侵犯(风险比,2.59; 95%CI,1.47-4.55)是RFS的潜在独立危险因素。患者被分为高复发风险组(侵袭性成分>2cm或胸膜浸润或血管侵犯阳性; n=124)和低风险组(侵袭性成分<2cm和无胸膜浸润和血管侵犯; n=408),高风险组和低风险组之间的RFS存在显着差异(高风险:风险比,3.61;95%CI,2.35-5.55)。

结论:

病理I期肺腺癌患者侵袭性成分>2cm,胸膜浸润或血管侵犯均有高复发风险。


前言

可手术的I-IIIA期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的标准治疗是肺叶切除术+系统淋巴结清扫术。然而,即使是I期NSCLC,患者有时也会复发,IA期的5年无病生存率为84.3%,IB期为65.8%。尽管肿瘤/淋巴结/转移(TNM)分期可以将患者很好地分为不同的预后组,但是I期NSCLC仍然被认为是均有异质性。因此,在决定治疗策略时需要额外的有用指标来预测更差的存活率,例如辅助治疗。

最近,由于先进的放射摄影技术,例如高分辨率计算机断层扫描(HRCT),以及低剂量螺旋CT在肿瘤筛查中的广泛应用,早期肺癌已经频繁地被检测到。在接受手术切除的肺癌患者中,腺癌组织学类型的比例逐年增加。早期肺腺癌通常在放射学HRCT上含有磨玻璃不透明(GGO)成分,在组织病理学上含有鳞屑样成分。第八版TNM肺癌分期的T分类中的重要建议之一是测量实性/侵袭性成分的大小,特别是在具有GGO /病理鳞屑样成分的部分实体型肺腺癌,分别对cT/ pT因子进行分类。

在本研究中,我们旨在通过使用病理学发现(包括侵袭性成分的大小)来鉴定病理性I期肺腺癌术后复发风险高的患者。这些高风险患者将成为辅助治疗的候选者,例如化疗或免疫疗法。

患者和方法

我们从病理I期肺腺癌患者中检索了数据,这些患者接受了肺叶切除术,并参加了日本临床肿瘤学组(JCOG)的前瞻性多机构研究:JCOG0201。JCOG0201确定术前放射学标准,用于检测临床T1(<3 cm)N0 M0周围型肺癌的病理性早期肺癌,以进行局限性切除。疾病分期是根据国际抗癌联盟的第6版的TNM分期确定。JCOG0201的资格标准如下。(1)根据普通X光片或HRCT扫描的结果,怀疑或确诊为肺癌; (2)胸部增强CT的临床IA期疾病(即T1N0M0); (3)肿瘤中心位于CT的外周(即肺野的外半部分); (4)肿瘤在HRCT上至少可以测量1个维度; (5)年龄为20至75岁; (6)无胸廓切开病史; (7)肺叶切除可行; (8)取得书面知情同意书。JCOG临床试验审查委员会和每个参与机构的机构审查委员会批准了JCOG0201研究方案。

在该补充研究中,在2002年12月至2004年5月期间共有来自31个机构的JCOG0201登记的811名患者中,536名患者经组织学证实为病理性I期肺腺癌并接受了肺叶切除术和系统淋巴结清扫术。

病理诊断

切除的标本在整个肺部以5至10mm的间隔切片。将主要肿瘤切成2~4mm切片,通过苏木精和伊红染色及弹性纤维染色评价以下病理因素:组织学类型,分化程度,野口分类,主要肿瘤和中央纤维化的最大直径,内脏胸膜浸润(VPI),血管侵犯和淋巴渗透。组织学类型根据世界卫生组织的分类系统确定]。侵入性组分大小计算如下:

  1. 野口A型[局限性细支气管肺泡癌(LBAC)]或B型(具有肺泡结构性塌陷病灶的LABC):侵入性组件大小= 0 cm
  2. 野口C型(具有活性成纤维细胞增殖灶的LBAC)或未知:侵入性组分大小=中央纤维化的最大直径
  3. 野口D型(低分化腺癌),E(管状腺癌)或F(具有压缩生长模式的乳头状腺癌):侵入性组分大小=主要肿瘤的最大直径

统计分析

无复发生存期(RFS)定义为从手术切除到首次复发或任何原因死亡的持续时间。对于存活和无复发的患者,RFS在最后一次就诊时被检查。复发被分类为局部区域,远处或两者。局部复发定义为胸腔内与原发病灶,切除残端或肺纵隔/颈部淋巴结同侧的复发。同侧的新出现的肺结节包括在局部复发中。远处复发定义为对侧胸腔复发或额外胸椎复发。总生存期(OS)定义为从任何原因手术切除至死亡的持续时间。对于活着的患者,OS在最后一次就诊时被检查.Kaplan-Meier方法用于估计RFS和OS。对数秩检验用于评估组间RFS和OS的差异。使用通过逐步选择方法选择的变量的单变量和多变量Cox比例风险模型,使用0.05的截断值来添加或去除变量,用于识别RFS的独立预后因子。在多变量分析中,使用了所有协变量(完整病例分析)的517名患者的数据。年龄,侵入性组分大小和分化被分为2组(<65岁与> 65岁,<2 cm分别为> 2 cm,分别为中等或较差)。所有P值均为双侧。所有统计分析均通过JCOG数据中心使用SAS软件版本9.4(SAS Institute,Inc,Cary,NC)进行。

结果

表1显示了536例病理性I期肺腺癌患者的特征。手术切除后中位随访时间为10.2年,其中48例(9.0%)患者肿瘤复发。中位总肿瘤大小和侵入性组分大小分别为1.7cm和0.5cm。VPI,淋巴渗透和血管侵犯分别在73例(13.6%),76例(14.2%)和74例(13.8%)中明显。总人口的10年RFS和OS分别为83.9%和86.8%(图1)。

在针对RFS的多变量Cox分析中,年龄[> 65岁; 风险比[HR],2.60(95%置信区间[CI],1.66-4.07)],侵入性组分大小[> 2 cm; HR,2.70(95%CI,1.40-5.23)],VPI [HR,2.17(95%CI,1.23-3.81)]和血管侵犯[HR,2.59(95%CI,1.47-4.55)]被确定为 RFS的独立预后因素(表2)。在单变量分析中,≤65岁患者(10年RFS,88.6%)和> 65岁患者[10年RFS,74.4%; HR,2.46(95%CI,1.61-3.75)],介入组分大小<2 cm(10-y RFS,85.7%)和侵入组分大小> 2 cm [10年RFS,51.9%; HR,4.40(95%CI,2.43-7.94)],没有VPI(10年RFS,87.2%)和VPI [10年RFS,64.0%; HR,3.34(95%CI,2.10-5.29)],以及无血管侵犯(10年RFS,87.4%)和血管侵犯[10年RFS,63.3%; HR,3.51(95%CI,2.22-5.54)](图2)

我们在排除年龄后将入侵性组分大小> 2 cm,VPI或使用病理指标的血管侵犯的患者定义为高风险组。其他(侵袭性组件大小≤2cm,无VPI,无血管侵犯的患者)被定义为复发的低风险组。在高风险组中,45.2%(124名中的56名)患者患有T1肿瘤,54.8%(124名患者中的68名)患有T2肿瘤。低风险组(10年RFS,89.5%)和高风险组[10年RFS,67.5%;HR,3.61(95%CI,2.35-5.55);图3A)]。低风险组的复发率分别为2.9%(408例中的12例)和高危组的28.2%(124例中的35例)。低风险组(10年OS,90.7%)和高风险组[10年OS,76.2%; HR,2.87(95%CI,1.78-4.64);图3B)]。在亚组分析中,高风险组的生存率较低(10年RFS,<65岁为72.5%;> 65岁为55.1%)低于低风险组[10年RFS,<65岁为94.1%,HR,5.56(95%CI,2.92-10.60);> 65岁为80.7%,HR,3.02(95%CI,1.63-5.61);图4]。低风险<65岁的复发率为2.6%(7/270),低风险> 65岁的复发率为3.6%(5/138),高风险<65岁的复发率为26.1%(88/23),高风险> 65岁的复发率为33.3%(12/36)。

讨论

我们的目的是通过使用多机构JCOG0201研究人群来鉴定病理性I期肺腺癌患者中复发风险高的患者。多变量分析显示,年龄,侵袭性成分肿瘤大小,VPI和血管侵犯是RFS的潜在独立预后因素,我们将复发组的高风险定义为病理性侵袭性组分大小> 2 cm,VPI或仅使用病理指标的血管侵犯的患者。

年龄是完全切除后NSCLC的一个众所周知的预后因素[12,13]。在含有实体或微毛细血管成分的248例病理性T1N0M0侵袭性肺腺癌中,年龄较大与复发率较差相关,但不是OS较差[12]。在859例接受完全切除的NSCLC患者中,年龄越大,癌症特异性存活率越差[13]。我们的结果与这些报告一致,并表明年龄较大是复发的危险因素,尽管原因尚未明确。在本研究中,我们没有将年龄纳入高风险标准,因为向老年患者推荐辅助化疗是没有意义的。作为病理因素,据报道,在回顾性研究中,侵入性成分大小被定义为不包括lepidic生长成分的侵入性成分的最大尺寸,其具有比总肿瘤大小更大的预后价值[5,14]。修订后的第八版TNM分类还建议使用侵入性组件大小作为肿瘤大小[6,7]。如先前的研究所示,在本研究中,发现侵袭性组分大小是病理性I期肺腺癌患者的预后因素。VPI被定义为包括弹性层以外的肿瘤侵袭(PL1)和暴露于胸膜表面(PL2)的胸膜,也被确定为本研究中RFS的独立预后因素.NSCLC中的VPI是众所周知的预后因素,无论肿瘤大小如何,PL1和PL2之间的存活率无显着差异[15,16]。在最近的TNM分类中,非常合理的是,肿瘤≤3cm合并VPI的上升至T2a [6]。在JCOG0201研究中,在每个机构中评估血管侵入和淋巴渗透,并且发现血管侵入是RFS的潜在独立预后因素。已报道血管侵犯的预后影响[17,18]。一些报道将淋巴渗透和血管侵犯视为单一变量,称为淋巴血管侵犯[19,20]。在那些研究中,淋巴血管侵犯是RFS和OS的

强预后指标。关于使淋巴渗透分化的血管侵犯的诊断存在一些问题。没有淋巴管特异性标记物很难区分血管和淋巴管[21]。为了区分血管和淋巴管,可以使用FVIII-抗原免疫组织化学或Elastica van Gieson染色[22]。抗D2-40免疫组织化学染色,可用于识别淋巴管,使研究人员能够更准确地评估淋巴透过的存在[23]。虽然需要评估血管侵犯和淋巴渗透的标准化方法,但血管侵犯是未来TNM分类中潜在的T描述符,应在日常实践中评估这些因素。

根据RFS的多变量Cox分析结果,我们将具有高复发风险的患者定义为侵入性组分大小> 2 cm,VPI或血管侵犯的患者。无论年龄大小,高风险组的RFS明显低于低风险组,这表明I期肺腺癌患者包含异质性群体,并表明高危人群需要接受额外治疗,因为年轻患者中高危人群的危险比高于老年患者,因此对年轻患者的辅助治疗可能更为合适。尽管辅助化疗对I期NSCLC的使用存在争议,但之前的研究报道,辅助化疗对肿瘤体积较大,肿瘤分化差,淋巴侵袭和良好的性能状态的患者有效[24-26]。在日本,术后口服替加氟尿嘧啶治疗已成为I期NSCLC患者的标准治疗方法,特别是对于腺癌和总肿瘤大小≥2cm [27-29]。由于I期肺腺癌的异质性,选择最佳候选辅助治疗将是一种合适的策略。在本研究中,我们确定了当前TNM分期系统中病理性I期肺腺癌复发组的高风险。由于目前一些T1肿瘤升级为高危组,因此应重新评估下一个T描述符等重要的预后因素,如侵入性组分大小,VPI和血管侵犯。

这项研究有一些局限性。由于JCOG0201研究仅包括临床IA期(<3 cm)NSCLC,因此本研究未反映病理性I期肺腺癌的整个群体,并且不包括较大的病理I期肿瘤。然而,尽管在本研究中包括相对较小的肿瘤(临床<3 cm)且有利的RFS率为85%,我们可以预测具有高复发风险的患者,如RFS率<70%的患者。虽然我们可以建议高危组在病理I期肺腺癌中使用侵入性组分大小,VPI和血管侵犯,但这些已经报道作为NSCLC的预后因素,需要对复发标准的高风险进行外部验证,包括所有病理性I期肺腺癌,需要使用临床决定的标准。另外,JCOG0201的病例报告表中没有包括辅助化疗的信息; 因此,我们无法分析辅助化疗对本研究中复发组与低危组的高风险的影响。在确定高风险标准后,对于高危组I期NSCLC的辅助治疗(如化疗或免疫治疗)的前瞻性研究是必要的。

总之,在JCOG0201多机构前瞻性研究中,侵袭性组分大小> 2 cm,VPI或血管侵犯的病理I期肺腺癌患者被认为具有复发的高风险。通过使用另一个患者队列的验证研究确认I期肺腺癌的复发高风险标准后,需要进行辅助化疗的前瞻性研究。

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