免疫微环境的数字推理揭示早期肺腺癌的低风险亚型Digital Inference of Immune Microenvironment Reveals Low-Risk Subtype of Early Lung Adenocarcinoma

背景

肺腺癌(LUAD)的分类目前依赖于TNM病理分期系统,该系统无法完全说明手术后总体生存率(OS)的可变性。尽管免疫疗法取得了进步,并且对癌症免疫微环境(IME)参与癌症发展的认识日益提高,但IME对术后LUAD预后的贡献尚不十分清楚。

方法

我们在581例早期LUAD患者的探索性元数据集中,使用CIBERSORT(通过估计RNA转录本的相对亚集进行细胞类型鉴定)分析以数字方式推断了22种免疫细胞类型或激活状态对肿瘤IME的贡献。使用k-means聚类根据IME的相似性来安排患者。分别使用Kaplan-Meier分析和Cox比例风险模型在单变量和多变量模型中测试与术后OS的关系。为了确认生存关系,从低风险和高风险IME组的比较中构建了支持向量机分类器。将分类器应用于394位患者的癌症基因组图谱LUAD验证数据集。

结果

在探索性和验证性队列中,推断IME的患者富含肥大的肥大细胞且巨噬细胞耗竭的患者代表了低临床风险组。

图1 批处理归一化之前(A)和之后(B)的4个Affymetrix数据集的肺腺癌样品的圆形树状图和主成分分析图
(A)热图展示了5个患者群体,这些患者群体是根据推断的免疫微环境(IME)的相似性组织的。
(B)低风险组(n = 74)的患者的平均总生存(OS)为10.8年,而高风险组(n = 95)的患者为5.8年(log-rank P  < .001)。
(C)推断低风险组的M0,M1和M2巨噬细胞已耗尽(P <.001)
A)被归为低风险(n = 255)的患者的平均总生存(OS)为5年,而高危组的患者(n = 139)为3.3年(log-rank P = .003)。
(B)推断在低风险组中M0和M2巨噬细胞已耗尽(
P <.001)。

结论

肿瘤IME的数字推断组成的变异性导致了术后OS的异质性。我们的数据表明,推断的低巨噬细胞含量和推断的肿瘤内肥大细胞的静息激活状态与改善的临床预后相关。计算推断可用于定义LUAD风险组并帮助指导临床决策。

评论

尽管在三联疗法和免疫疗法等管理方面取得了进展,但对于LUAD而言,分期预后仍然低于其他实体器官恶性肿瘤。为了了解IME和II期LUAD患者的肿瘤IME如何促进预后,我们以数字方式推断LUAD组织的IME,并表征与手术后总体生存密切相关的低风险和高风险IME类型。利用计算和机器学习策略,我们发现共享推断的IME的患者减少了巨噬细胞,并且富含处于静止激活状态的肥大细胞,这些患者代表了低临床风险人群,与性别,年龄,阶段无关。免疫疗法在改善LUAD患者的临床结局方面仅取得了有限的成功。II期评估ipilimumab加上紫杉醇和卡铂的II期研究显示对晚期鳞状肿瘤有效,但对LUAD无明显益处。3在另一项针对晚期疾病患者的随机III期试验中,对于铂类药物进展的患者,nivolumab优于多西他赛。回应率很低,为19%。4 免疫疗法在早期疾病患者中的实用性知之甚少。 早期患者中具有临床意义的IME亚型的证据为评估精心挑选的患者中免疫药物的实用性提供了理论依据。目前,免疫组织化学是表征肿瘤IME的最广泛使用的手段。 多个例子说明,几种类型的免疫细胞的浸润与疾病的侵袭性,复发和治疗反应有关。免疫组织化学虽然可广泛使用,但可同时测定的细胞类型数量有限,只能提供载玻片上测定的肿瘤IME的快照。流式细胞仪量化扩大了可以同时测量的独特细胞群体的数量。但是,同时量化许多细胞类型所需的组织处理和先进的方法限制了此方法目前在临床上扩展规模的能力。可以同时对大量免疫细胞类型或状态进行数字推断,以深入了解IME,并且有证据支持其准确性和准确性。此方法在LUAD上的先前应用无法确定LUAD推断的IME亚型之间的关联。在这项研究中,使用TIMER(肿瘤免疫估计资源)算法评估了所有阶段的LUAD样本,并推断出6种细胞类型将患者分为两组。 我们的研究策略能够表征临床相关的低风险和高风险推断的免疫亚型。我们描述了与高风险患者相比,LUAD患者的低风险亚组,其肿瘤被推断具有较少的肥大细胞活化和更多的静息肥大细胞。肥大细胞高度适应微环境刺激。体外和体内实验证据表明,肥大细胞通过肿瘤分泌的干细胞因子被吸引到肿瘤环境中,已知该因子可促进肥大细胞迁移和激活。活化的肥大细胞分泌直接影响IME的多种物质,具有发挥免疫支持和免疫抑制作用的潜力。为此,已显示活化的肥大细胞培养上清液可增加多种肺癌细胞系的增殖。肥大细胞还可以与多达8种免疫细胞发生物理相互作用,肥大细胞缺乏的小鼠实体瘤生长减少。我们的分析有几个值得注意的局限性。由于先前的评估LUAD转录组学的研究是出于其他目的,因此许多临床变量难以获得,这些变量是多变量建模的一部分,因此我们无法对其进行分析,也无法对其进行控制。未来的测序工作将受益于吸烟史,手术类型和辅助治疗的统一注释。与用于推导和验证TNM分类的样本量相比,我们的队列数量有限,因此难以计算R 2值以准确反映所增加的可变性,这可以通过将我们推断的IME添加到TNM分类中来解释。更大的队列。 将来可能会进行大规模的国际前瞻性测序实验来解决这个问题。总之,使用数字推理和机器学习相结合的策略,我们在早期LUAD的IME中检测到多样性。我们证明了巨噬细胞和肥大细胞在低危和高危患者组分类中的重要作用,并发现确定的IME与术后总体生存率之间存在关联。这项研究强调了计算和机器学习策略如何能够扩大肿瘤测序的效用,从而实现免疫相关分类 。

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