2019中美肺癌药物临床试验横断面比较研究

据国家癌症中心统计,我国肺癌发病率和死亡率均居各癌种之首,且大部分诊断时已为晚期,预后较差[1]。国际上,晚期肺癌尤其非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)为抗肿瘤新药研发的热点领域,创新药物众多。国内肺癌临床研究进展亦较快,正逐步跟上国际发展的脚步。中国的靶向治疗 OPTIMAL 研究[2]、免疫治疗 CheckMate 078 研究[3]以及创新药研究[4]等均产生了国际影响,但整体趋势仍以“me-too/me better”的仿制药或者已知靶点的类创新药为主。

近年来,中国政府重视新药研发,不断出台激励政策,如 2018 年 7 月 17 日发布《药物临床试验质量管理规范(修订草案征求意见稿)》。中国抗肿瘤临床试验正以每年 33.4% 比例持续增加[5],国内外企业均在尝试把握契机快速进入中国市场,给中国肺癌研究的发展带来契机。

本研究旨在通过比较中美 2019 年药物临床试验的现状,总结我国肺癌药物临床试验科学情况,为未来肺癌临床试验的发展提供参考,最终提高肺癌相关药物临床研发效率。

1   资料与方法

本研究为观察性横断面研究,系统采集中国及美国 2019 年 1 月 1 日至 11 月 30 日启动的肺癌药物临床试验相关科学信息。

数据来源为“Informa”国际研究组开发的制药项目数据库(Informa Pharma intelligence),该数据库涵盖了自 20 世纪 80 年代以来全球总共 40 个制药市场的药物研发数据[6]。通过以下查询条件:启动时间 2019 年 1 月 1 日至 11 月 30 日(Start Date、Actual),国家(trial country):中国(China)/美国(United States),疾病诊断:非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer)或小细胞肺癌(small cell lung cancer),治疗类别:抗肿瘤药物(therapeutic class is anticancer products)。数据查询日期为 2019 年 12 月 1 日。

2   结果

2.1   总体情况

2019 年 1~11 月,中国共启动肺癌相关药物临床研究 128 项,主要研究药物 75 种,涉及 743 个研究中心。美国启动肺癌相关研究 156 项,主要研究药物 146 种,涉及 2 250 个研究中心。中国新药Ⅰ期及Ⅰ/Ⅱ期研究 33 项,占比 25.8%;Ⅱ期研究 55 项,占比 43.0%;Ⅲ 期研究 25 项,占比 19.5%。美国Ⅰ期及Ⅰ/Ⅱ期临床试验 94 项,占比 60.3%;Ⅱ 期研究 43 项,占比 27.6%;Ⅲ期研究 16 项,占比 10.3%(表1)。

中国学术机构发起 51 项(39.8%),制药企业参与发起的项目 75 项(58.6%);美国学术单位发起研究 36 项(28.1%),制药企业发起研究 107 项(68.6%)。

中国参与的国际多中心项目 13 项,其中其它亚洲国家参与的 11 项,美洲国家参与的 11 项,欧洲国家参与的 10 项,澳大利亚/大洋洲国家参与的 7 项,非洲国家参与的 1 项。美国参与的国际多中心项目 57 项,其中亚洲国家参与的 31 项,欧洲国家参与的 48 项,澳大利亚/大洋洲国家参与的 19 项,非洲国家参与的 2 项。

中国肺癌临床研究中以生物类似药为主要探索药物的项目共 4 项,包括贝伐珠单抗类似物 3 项及雷莫芦单抗类似药 1 项、企业发起的仿制药项目 9 项。

2.2   靶向治疗相关研究

中国启动的 128 项研究中,药研率(primary tested drug ratio,某地区固定时间段内药物研发种类与临床研究总数的比值)61.7%(79/128);靶向药物的靶点丰度(targets abundance,靶点的种类/以靶向药物为主要探索药物的临床研究)为 32.9%(27/82),包括间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK),沉默抑制因子(repressor of silencing 1, ALK)/活性氧-1 (reactive oxygen species-1,ROS-1 )、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR),人类表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor-2,HER-2),EGFR/HER-2/HER-4,肝细胞生长因子受体(mesenchymal-epithelial transition factor,MET),多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase,PARP),ROS-1,ROS-1/ALK/EGFR,在氨基酸位置 790 用蛋氨酸代替苏氨酸(substitutes methionine for threonine at amino acid position 790,T790M),成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptors,FGFR)1/2/3/4,PARP,肿瘤生长因子-β(tumor growth factor-β,TGF-β),BCL-2X/W(borylative cyclisation of-2),双特异性抗体(bispecific antibody,BsAb),程序性死亡-1/程序性死亡配体-1(PD-1/PD-L1/programmed death-1/programmed death-ligand 1)1 项,PD-1/CTLA-4(细胞毒性淋巴细胞相关蛋白-4,cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4)2 项,叶酸及钙离子偶联抗体 1 项,药物及抗血管类 34 项(主要研究药物为安罗替尼的共 19 项,其次为阿帕替尼)等。

美国 2019 年肺癌临床研究包含药物肿瘤 156 种,药研率 93.6%(146/156),靶向药物的靶点丰度为 69.6%(48/69),靶点包含除 BCL-2X/W、 双特异性抗体偶联药(叶酸及钙离子通道)之外全部中国临床研究中涉及的靶点,其他靶点:间皮素(mucin 1,MUC-1),转染重排基因(rearranged during transfection,RET),KRAS-MARP(柯尔斯顿大鼠肉瘤肌肉锚蛋白重复蛋白,kirsten rat sarcoma-muscle ankyrin repeat protein),鼠双微基因(mouse double minute,MDM -2/4),克隆刺激因子 1 受体,蛋白激酶 C,快速加速纤维肉瘤(rapidly accelerated fibrosarcoma,RAF),DNA 甲基化酶,极光激酶,锌指蛋白,MET/血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor),过氧化物酶体增殖物激活受体 α,干扰素基因刺激器(stimulator of interferon genes,STING),信号转换器和转录激活剂 3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3),细胞周期素依赖激酶 4/6(cyclin dependent kinase 4,CDK4/6),丝裂原激活激酶,糖原合成酶激酶 3β,Hedgehog 通路等,其中 7 项为双特异靶抗体偶联药物。

中国肺癌领域抗血管靶向治疗 2019 年研究项目占比 33.6%(43/128),其中联合免疫治疗的项目 12 项,联合驱动基因靶向治疗项目 7 项(RAF 抑制剂、EGFR、EGFR-奥希替尼、EGFR-T790M-HS10296、ALK/ROS-1-劳拉替尼、EGFR-厄洛替尼/奥希替尼)。美国仅 6 项研究以抗血管药物为主要研究药物,乐伐替尼相关项目 2 项。

2.3   免疫治疗相关研究

中国肺癌免疫治疗的药物研究占比近 50%,较美国略少;中国免疫治疗仍以 PD-1/PD-L1的相关研究为主,在针对免疫前沿的发展上,细胞因子、细胞治疗及嵌合抗原受体-T(chimeric antigen receptor-T)均有尝试,但项目明显少于美国。

中国 2019 年启动的肺癌研究中,主要探索药物(primary tested drug)包含免疫类的研究共 63 项,占比 49.2%(63/128);其中包含 PD-1 的 49 项,PD-L1 7 项,细胞因子 1 项,细胞治疗 2 项,肿瘤疫苗 1 项,PD-L1/CTLA-4 双特异性抗体 2 项,细胞治疗 2 项[PD-1 抗体激活的 TILs(tumor-infiltrating lymphocytes),自体 NK 细胞治疗],CAR-T 研究 1 项。非 PD-1/PD-L1 免疫类药物占比仅 11.1%(7/63)。

美国 2019 年启动的肺癌研究中,主要探索药物包含免疫类的研究共 94 项,占比 60.3%;其中主要探索药物包含 PD-1 的研究 37 项,包含 PD-L1 的 23 项,以其他免疫检查点抑制剂为主的 17 项(CD27、CD47、CD134、CD137、CD276、CD278、LAG3、CTLA-4 等),细胞因子 5 项,细胞治疗 3 项,疫苗 6 项,CAT-T 治疗 11 项,其他免疫治疗类研究包括 CD3 诱导的间皮素抑制剂以及微生物调节剂等。非仅 PD-1/PD-L1 免疫类药物占比 54.3%(51/94)。

2.4   联合治疗方案相关研究

针对晚期患者的药物联合治疗(不包括围手术期及放疗的联合),中国的研究(59 项)大多为抗血管生成药物联合免疫(23.7%,14/59),免疫联合化疗(39.0%,23/59),抗血管联合化疗(20.3%,12/59),非抗血管靶向治疗之间及与化疗的联合(13.6%,8/59)。在美国的联合治疗研究中(69 项),抗血管药物联合免疫和/或化疗的研究 11 项(15.9%);靶向联合靶向的方案 8 个(11.6%),其中多为奥希替尼与不同靶点药物的联合如 MET、PARP 抑制剂及极光激酶等;免疫与免疫的联合占比 26.1%(18/69);非抗血管靶向药物联合免疫治疗占比 26.1%(18/69),≥3 种不同机制药物联合的方案占比 23.2%(16/69)。

关于药物与局部治疗手段的联合,中国肺癌 2 项研究为围手术期药物临床试验,其中 1 项为抗血管药物联合免疫及化疗,另一项为免疫联合化疗。与放疗联合的研究 14 项,其中 7 项与免疫治疗相关药物,5 项与抗血管药物相关。美国有 8 项研究为围手术期药物临床试验,全部为免疫治疗相关药物。与放疗联合的药物研究 17 项,均与免疫治疗药物相关。

3   讨论

本研究通过分析 2019 年中国和美国的肺癌临床研究数据,描述了两个国家临床研究的情况。(1)中国临床研究的开展数目与美国相差不多,但其中Ⅰ期和Ⅰ/Ⅱ期早期临床研究的比例低于美国,研发药物种类低于美国;(2)在靶向药物中靶点创新性和研发种类均低于美国,免疫治疗药物中同样存在靶点单一的问题如仍局限于 PD-1/PD-L1;细胞治疗、CAR-T 治疗以及双特异性抗体药物在中国肺癌中的研究仍较为匮乏;(3)联合治疗方面中国肺癌的研究应开辟新的模式,不再拘泥于抗血管治疗与免疫检查点抑制剂的联合,拓展更多的有潜力的联合方案。

首先,本研究报告中美肺癌药物临床研究的数量并无明显差异(128 vs. 156),但研究覆盖区域范围仍有差距,美国肺癌的研究涉及研究中心 2 250 个,中国仅为 743 个;中国的肺癌临床研究参与国际多中心的 2019 年仅 13 项,无牵头的国际多中心项目,提示中国肺癌研究在世界的影响力有待扩展。同时,在Ⅰ期和Ⅰ/Ⅱ期期研究占比上差异较为明显,对比美国的 60.3%,中国仅为 25.8%。因此,未来中国肺癌临床研究的发展方向仍是创新原研药物的开发。

第二,本研究通过对比“药研率”,即某地区固定时间段内药物研发种类与临床研究总数的比值,以量化对比特定时间内不同区域开展研究药物的实力。提示中国的肺癌研究实力仍明显低于美国(61.7% vs. 93.6%)。同时,通过“靶点丰度”(靶点的种类/以靶向药物为主要探索药物的临床研究),进一步量化一个国家或地区的新药研发实力,因为新靶点的发现和探索是基础研究和临床前研究的主要目的,精准治疗概念已深入临床实践,靶向治疗在未来抗肿瘤药物领域的发展中占据重要位置,很大程度上可以代表一个国家的新药研发水平。在这点上,中国同样远远低于美国(32.9% vs. 69.6%)。免疫治疗最近 10 年在肺癌治疗上突飞猛进,不断在晚期肺癌的 5 年生存率上获得突破[6],仍是未来 10 年靶向治疗之外的另一个非常重要的方向。中国 2019 年的免疫治疗项目 63 项(49.2%),低于美国的 94 项(60.3%);同时在非 PD-1/PD-L1 免疫药物的占比上也处于明显劣势(11.1% vs. 54.3%)。因此,创新靶点和免疫药物的研发是中国肺癌临床研究扩大影响力进一步走向世界的重中之重。

双特异性抗体、细胞治疗、肿瘤疫苗和 CAR-T 治疗均为抗肿瘤治疗的前沿领域。双特异性抗体(bispecific antibody,BsAb)又称双功能抗体,可同时识别和结合两种不同的抗原和表位,并阻断两种不同的信号通路发挥作用。2019 年的研究中,中国的双特异性抗体有 4 种,3 种均为 PD-1/PD-L1/CTLA-4 的结合;美国有 6 种,MET/MET,PD-L1/CD137,CTLA-4/LAG3,CD278/PD-1 以及 PD-1/PD-L1。同样,靶点的丰富度亦在一定程度上说明了新药研发的实力。2019 年中国肺癌研究中细胞治疗项目仅 1 项,美国 3 项;肿瘤疫苗中国 1 项,美国 5 项;CAR-T 项目中国 1 项,美国 12 项;说明在免疫治疗的前沿领域,中国与美国也同样存在着差距。

第三,肺癌的联合治疗如化疗与免疫治疗的联合[78]、靶向与免疫治疗的联合[9]以及靶向与靶向的联合[10],包括免疫或联合药物治疗在放疗[11]和围手术期[12]早中期肺癌的治疗领域的介入,均为不断改善肺癌预后提供了新的治疗模式。2019 年中国肺癌联合治疗的研究仍局限于抗血管生成药物与化疗(20.3%)及免疫治疗(23.7%)的联合、免疫与化疗的联合(39.0%);而美国的研究则有更多的创新,如 3 种不同抗肿瘤机制药物的联合(23.2%),非抗血管靶向药物与免疫的联合(26.1%)及一些新靶点药物之间的联合(11.6%)。为克服奥希替尼耐药,联合不同靶点抑制剂的研究也是美国肺癌研究的亮点,如奥希替尼与 MET 抑制剂、PARP 抑制剂及极光激酶抑制剂的联合,在三代 EGFR-TKI 耐药的机制探索上也为中国未来临床研究的发展提供了有价值的参考。

本研究提示在肺癌临床研究开展方面,中国仍与美国存在一定差距,特别在创新药物的早期研究、新靶点靶向药物、创新免疫药物、细胞治疗、肿瘤疫苗、CAR-T 以及联合治疗的模式方面有待加强。

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