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肺腺癌亚型可预测术后辅助化疗的疗效?

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肺腺癌亚型可预测术后辅助化疗的疗效?
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目的

浸润性肺腺癌的分类由国际肺癌研究协会、美国胸科学会、欧洲呼吸学会和世界卫生组织根据主要的组织学类型鳞屑状(LEP)、乳头状(PAP)、腺泡(ACN)、微乳头状(MIP),或实性(SOL)进行的,这一分类尚未在多机构队列或临床试验中进行测试或测试其对辅助化疗(ACT)生存情况的预测价值。

患者和方法

在纳入LACE-Bio研究的IALT、JBR.10、CALGB 9633(Alliance)和ANITA-ACT试验的1766名患者中,725名患有腺癌。组织学根据新分类重新分类,并分为三组(LEP、ACN/PAP和MIP/SOL),主要终点为总生存率(OS);次要终点为无病生存率(DFS)和特异性DFS(SDF)。通过试验分层的多变量Cox模型估计危险比(HRs)和95%CIs。在观察组中评估预后价值,并通过与组织学亚组的治疗效果相互作用评估预后价值。显著性水平设为0.01。

结果

共有575名患者被纳入这项分析。组织学亚组间OS无预测性差异,但MIP/SOL的单变量DFS和SDFS较LEP或ACN/PAP亚组更差(P<0.01);在调整后,这一数字仍略为显著。MIP/SOL患者(但不是ACN/PAP)的DFS和SDFS从ACT中获益(OS:HR,0.71;95%CI,0.51-0.99;交互作用P=0.18、DFS:HR,0.60;95%CI,0.44-0.82;交互作用P=<0.01;和SDF:HR,0.59;95%CI,0.42-0.81;交互作用P=0.01)。

结论

基于主要组织学模式的新肺腺癌分类法对OS的ACT-benefit没有预测价值,但似乎可以预测疾病特异性结局。

据我们所知,这项LACE-Bio研究涉及了来自四个国际ACT试验患者的多机构肿瘤样本,证实了IASLC/ATS/ERS肺腺癌分类的临床相关性,这是世界卫生组织分类系统第四版(2015年)的基础。我们的结果显示有ACN/PAP的浸润性腺癌的拥有比MIP/SOL型腺癌稍好的DFS和SDFS,尽管OS没有明显的差异。排除LEP优势型(探索性分析)后,MIP/SOL优势患者的DFS和SDFS明显低于ACN/PAP型患者(DFS:HR,1.52;95%CI,1.09-2.11;P=0.01;SDFS:HR,1.58;95%CI,1.11-2.23;P=0.01)。这对于II期和III期疾病似乎更为明显,即使组织学和分期之间不存在显著的相互作用。预测分析表明,ACT对ACN/PAP亚型和MIP/SOL亚型DFS和SDFS的影响有显著性差异,后者有一定的疗效。

图3.根据(A,C,E)腺泡/乳头和(B,D,F)微乳头/实性亚群的治疗组(化疗v观察)得出的(A,C,E)总体,(C,D)无病和(E,F)特定无病生存率的生存曲线。

表3.HRs估计每个亚组(CAN/PAPvsMIP/SOL)的治疗效果,OS、DFS和SDFS(n=552)

组织学上,肺腺癌也表现为生长方式的异质性;然而,其临床相关性从未出现过。部分失败是由于难以确定这种异质性的程度和组成部分,导致在第三版(2004)WHO分类上使用混合亚型作为混合型肿瘤的分类。因为大多数(80%-90%)的肺腺癌属于这种亚型,大量的各种各样的生长模式被忽略,有代表性的是纯LEP型。相反的IASLC/ATS/ERS分类识别出优势型的重要性。自发表以来,全球已有14项研究(补充数据)证实了这一新分类的临床相关性。这些研究已经证实100%的LEP肺腺癌的存活率是100%,并且一致报告在以MIP和SOL为主的浸润性腺癌患者中出现最差的生存结果(补充数据)。

MIP生长模式在肺腺癌中的重要性仅在IASLC/ATS/ERS分类中得到承认,尽管它与乳腺癌的预后差有关。在LACE-Bio研究中MIP优势亚型的患病率为7%(范围1%到10%)。这与14项研究(补充数据)的报告流行率一致。这些≥5%MIP组分小肺肿瘤的局限切除伴和更大的复发风险相关。

在IASLC/ATS/ERS分类法中,对腺癌的病理学建议之一是以增加5%半定量地评估组织学模式,并选择一个主要型来给肿瘤分亚型。通常是在从肿瘤中取样的多块切片上进行。在我们的研究中,只有一个未经选择的肿瘤代表部分可供审查。然而,在一个由26名肺病理学家组成的国际小组进行的研究中,对每个病人的切片进行的检查表明,观察者之间在识别IASLC/ATS/ERS分类中采用的五种典型类型方面具有高度的一致性,平均kappa分数(±标准偏差)为0.77±0.77。重要的是,这项研究还表明,对优势型的识别可以达到高度一致性,特别是对优势SOL型。在另一项涉及5名肺病理学家的研究中,使用100个连续的病例,P值在0.44到0.72之间,再次达到了SOL的最高一致性。观察者之间的变异性在训练后显著降低。

总的来说,估计>50%的早期非小细胞肺癌患者在初次手术后会复发,并且确定分期后的预后因素对于选择需要辅助治疗的患者至关重要。关于分子预后标志物的研究已经很深入,但是到目前为止,还没有足够的标志物被有效地用于临床治疗。LACE-Bio验证的各种ACT试验报告的有希望的预后和预测标志物的,包括ERCC1和KRAS突变,至今都没有成功。据我们所知,我们的研究结果代表了第一个标志物,从LACE-Bio项目看,ACT对早期肺腺癌患者的生存益处具有显著的预测价值。由于组织学分类是病理诊断的基础,我们的结果说明了在临床上应用IASLC/ATS/ERS亚型分类的必要性。

对来自四个中心的病人进行的LACE-Bio研究已经证实,早期MIP或SOL优势型有更差的DFS和SDFS。更重要的是,我们的研究表明,这些分型对从ACT获益的生存有预测效果。在临床诊断中常规采用亚型分类和未来辅助临床试验的前瞻性验证是有必要的。

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