双免联合新生力量——“K+Q”

近年来肿瘤免疫治疗发展迅速,PD-1/PD-L1免疫抑制信号通路无疑是研究最为火热的,其次为CTLA-4信号通路。目前大家最为熟悉的CTLA-4抑制剂莫过于伊匹木单抗(Ipilimumab,“Y”药)和Tremelimumab(“T”药),CTLA-4抑制剂与PD-1/PD-L1抑制剂组成的双免疗法也逐渐成为临床上重要的治疗模式,例如纳武利尤单抗联合伊匹木单抗(“O+Y”)、度伐利尤单抗联合Tremelimumab(“D+T”)。今天小编带大家来聊聊另一个新的双免联合方案“K+Q”——帕博利珠单抗联合Quavonlimab(MK-1308)。

“K”药想必大家都耳熟能详,Quavonlimab是一种新型人源化免疫球蛋白G1单克隆抗体,可与CTLA-4结合并阻断其配体CD80和CD86的相互作用,Quavonlimab同样是MSD自家的孩子。在2020年10月召开的IASLC北美洲肺癌大会上,来自韩国延世大学癌症中心的Byoung Chul Cho教授报告了Quavonlimab联合帕博利珠单抗一线治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的Ⅰ期临床试验结果,近期《肿瘤学年鉴》也在线发表了这一研究结果[1-2]

该研究分为两个阶段,在剂量递增(DE)阶段,晚期/转移性实体瘤患者接受初始剂量的Quavonlimab单药疗法治疗:组1,25mg;组2,75mg;组3,200mg。随后患者将接受同一剂量的Quavonlimab联合帕博利珠单抗治疗,每3周为1周期,共接受4周期的联合治疗。在剂量确认(DC)阶段,ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者接受一线Quavonlimab(A组:25mg,Q3W;B组:25mg,Q6W;C组:75mg,Q6W;E组:75mg,Q3W)联合帕博利珠单抗治疗。

研究主要目标为安全性和耐受性,以及确定Quavonlimab联合帕博利珠单抗时的Ⅱ期临床研究推荐剂量(RP2D),客观缓解率(ORR)为第二终点。基于PD-L1表达、TMB状态的疗效评估,以及CD4+/CD8+细胞的变化情况为研究的探索性终点。

剂量递增阶段共纳入39例实体瘤患者,最大耐受剂量未达到,组1(n=14)、组2(n=17)和组3(n=8)中治疗相关3~5级不良事件发生率分别为0%、23.5%和75.0%。

剂量确定阶段共纳入134例NSCLC患者,A组(n=40)、B组(n=40)、C组(n=40)和E组(n=14)中治疗相关3~5级不良事件发生率分别为35.0%、30.0%、35.0%和57.1%(表1)。

表1.剂量确认阶段各组中不良事件发生情况[1]

疗效方面,在NSCLC患者中,整体的ORR为35.1%,A、B、C、E组的ORR分别为40.0%、37.5%、27.5%和35.7%。整体人群的中位无进展生存期(PFS)为6.1个月,6个月时的PFS率为54%;整体人群的中位总生存期(OS)为16.5个月,12个月时的OS率为67%。各组的详细疗效数据如表2。

图1.剂量确认阶段各组的疗效瀑布图[2]

探索性分析结果显示,134例NSCLC患者中,110例有肿瘤PD-L1表达数据。肿瘤PD-L1 TPS评分的增加与最佳总体缓解(BOR)显著相关(单侧P=0.015)。对联合方案有应答患者的肿瘤PD-L1表达通常高于无应答者。然而不管PD-L1表达状态如何,研究者观察到的应答情况为:PD-L1表达阳性患者的ORR为39%,PD-L1表达阴性患者ORR为33%(表3)。此外,研究还发现,PD-L1 TPS评分与PFS显著相关(单侧P=0.037),但与OS无关(单侧P=0.134)。

表3.不同PD-L1 TPS评分患者的疗效数据[1]

图2.不同PD-L1表达状态NSCLC患者的疗效瀑布图[2]

82.8%(111/134)的NSCLC患者具有TMB数据,TMB与BOR的相关性并不显著(单侧P=0.074),然而,应答者的TMB在数字上高于无应答者。此外,TMB与PFS显著相关(单侧P=0.028),但与OS无显著相关(单侧P=0.054)。对PD-L1和TMB的相关性进行研究发现二者是独立的。

134例患者中121例(90.3%)有可评估的外周血CD4和CD8细胞计数数据。Quavonlimab治疗后,观察到增殖的(ki67阳性)CD4+和CD8+细胞数量增加(200倍~>1000倍),这与剂量水平直接相关。在剂量递增期接受1个周期Quavonlimab单药治疗的患者中也观察到增加,这支持抗CTLA-4刺激T细胞增殖的机制。ki67阳性T细胞的增加与应答无关,然而,CD4总计数(基线至C1D8)的增加与BOR显著相关(单侧P=0.044)。

本项研究的结果表明,Quavonlimab联合帕博利珠单抗方案用于晚期NSCLC的一线治疗,在所有剂量水平均显示出抗肿瘤活性,包括最低剂量,且联合方案的总体安全性良好,未观察到意料之外的毒性。Quavonlimab与帕博利珠单抗联合使用时确定的RP2D为25mg,Q6W,因为这种给药方案具有最低的毒性,同时与其他研究给药方案具有相似的疗效。参考文献

1.Cho BC,Perets R,Rasco DW,et al.Novel Anti–CTLA-4 Antibody Quavonlimab Plus Pembrolizumab as First-Line Therapy for NSCLC:Extended Follow-Up From a Phase 1 Study[EB/OL].NACLC 2020,abstract TS01.02.

2.Perets P,Bar J,Rasco DW,et al.Safety and Efficacy of Quavonlimab,a Novel Anti-CTLA-4 Antibody (MK-1308),in Combination with Pembrolizumab in First-Line Advanced Non-Small Cell Lung Cancer[EB/OL].Ann Oncol,2020,S0923-7534(20)43175-8.

展开阅读全文
我还没有学会写个人说明!
上一篇

奥希替尼获批术后辅助治疗;ADJUVANT、CameL研究最新数据发表

你也可能喜欢

发表评论

插入图片
返回顶部

微信扫一扫

微信扫一扫