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豪华盘点,年终巨献——2020 肺癌年度大事件

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豪华盘点,年终巨献——2020 肺癌年度大事件
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吴一龙教授开篇首先带来2019年的回眸,朝着治愈早期肺癌或使晚期肺癌变成慢性疾病的方向前行。

2019年需要铭记的研究有很多:①KEYNOTE-042:免疫单药在PD-L1高表达人群取代化疗;②KEYNOTE-042 China:中国PD-L1高表达患者免疫单药的证据;③IMpower-110:PD-L1抑制剂在PD-L1高表达人群挑战化疗;④CheckMate-227(Part1):在不论PD-L1状态下chemo-free;⑤CASPIAN:SCLC一线免疫治疗新标准;⑥IMpower-133:SCLC一线免疫治疗新证据;⑦FLAURA:驱动基因阳性NSCLC一线新标准;⑧CTONG1509:中国的A+T,L858R获益;⑨ARCHER 1050:亚洲患者/L858R获益显著。

紧接着,这特别的2020年的肺癌领域大事记,吴一龙教授为我们一一揭晓。

一、改变临床实践的重大研究(FDA和CDE批准的新药)

1. 2020年EGFR pathway最重要的研究

1)ADAURA:三代TKI 辅助治疗

ADAURA研究采用了3年的辅助治疗时间,研究显示奥希替尼在肺癌术后辅助治疗中将发挥更大价值,意味着更多肺癌患者将从靶向辅助治疗中获益。

2)ADJUVANT研究:OS结果

结果显示,靶向治疗组OS为75.5个月,化疗组为62.8个月,相差约13个月。HR为0.92,即死亡风险下降8%。相比于辅助化疗,吉非替尼用于术后辅助治疗有潜在的生存获益。

3)已发表的辅助靶向治疗期临床研究

BR19研究被提前终止,RADIANT结果为阴性。ADJUVANT、ADAURA、EVIDENCE和ICWIP均采用EGFR突变来选择患者,基本上都取得成功。值得一提的是,EVIDENCE研究于2020年10月12日获得CDE优先审评资格,将于下月的世界肺癌大会中国专场公布全部研究结果。

4)质疑之声

JCO发表了一篇针对ADAURA研究的质疑文章:①仅仅超过门槛非常低的安慰剂对照组的DFS,没有OS证据;②安慰剂对照组的两年DFS过低,且分期估计不足(缺乏PET/CT和脑MRI检查);③过低的辅助化疗率导致患者OS变差;④没有肿瘤负担的患者接受有副作用的治疗,不合伦理;⑤经济负担过重;个人认为ADAURA研究合理,ADAURA研究为随机对照实验,首先,随机化设计在分配治疗方案时可消除偏倚;第二,随机化有利于对研究者、参加者和评价者进行干预措施的设盲;第三,随机化允许用概率来表示各组之间的结局差异仅仅是由机遇造成的可能性。

5)关键问题挑战

ADJUVANT研究显示,辅助化疗具有同样的OS和更差的DFS;辅助化疗的标准建立于2009年,十多年来,治疗水平发生了翻天覆地的变化,过去制定的标准不一定适合当前的技术条件。因此,辅助化疗的真正作用值得进一步探索。为进一步探讨辅助靶向治疗最佳用药方案,通过对比ADJUVANT、EVAN、ADAURA三项研究,数据显示使用第三代靶向药物疗效优于一代靶向药物。但如何选择治疗方案,应当综合考虑实际因素,制订个体化精准治疗方案。

辅助治疗 一代还是三代

目前正在准备启动第一代和第三代TKI的头对头对照研究,探讨在辅助靶向治疗中的药物选择问题。

2021NCCN指南v1.中推荐接受辅助化疗或不适用于含铂双药辅助化疗,推荐口服奥希替尼80mg/d,进一步显示三代TKI在临床实践中的地位。

2. 2020年改变临床实践的重要研究

CheckMate-743研究采用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗双免疫治疗,研究结果显示,O+Y组的中位OS相比化疗组显著延长(18.1个月vs14.1个月),死亡风险降低26%(HR=0.74;P=0.002)。O+Y组的2年生存率为41%,而化疗组仅为27%。另一方面,O+Y双免疫治疗仅对非上皮型恶性胸膜间皮瘤有显著疗效,对上皮型恶性胸膜间皮瘤无明显疗效。基于此研究结果,FDA于2020年10月2日批准O+Y双免疫联合治疗用于不能手术切除的恶性胸膜间皮瘤。

3. 2020年盖棺定论的重要研究

研究显示两组的主要研究终点DFS无显著差异,PORT没有显著改善IIIAN2期患者的生存获益,辅助放疗死亡时间增加,并增加心肺毒性,因此不推荐IIIAN2期NSCLC术后辅助放疗。

4. 少见突变:2020年改变临床实践的重要研究

2020年常见突变研究进展较多,少见突变研究进展也颇为丰富。吴一龙教授对MET融合、RET融合等相关少见突变研究进行解读,特别指出KRAS G12C研究树立了未来KRAS抑制剂研究的标杆。

5. 2020年锦上添花的临床研究

吴一龙教授介绍到,2020年也有一些锦上添花的临床研究。包括ALK系列研究、阿美替尼2期临床研究、胶束紫杉醇和普通紫杉醇的头对头3期研究、RELAY研究、Check-Point Blockade 系列研究。

一线NSCLC免疫治疗3期临床试验的主要治疗组分为单药组、联合化疗组以及免化疗少化疗联合抗血管生成药物组,其中免化疗少化疗联合抗血管生成药物组HR值具有积极的统计学意义。

二、酝酿新突破的研究

1. 新辅助免疫治疗研究

2020年也有一些酝酿新突破性研究的进展。新辅助免疫治疗研究由于样本量少,均在二期研究,单药效果较差,尚未进入临床实践,但目前数据显示联合治疗结果较好,因此新辅助免疫治疗未来具有研究前景。

2. cMET系列研究cMET系列研究中的Tepotinib是唯一一个头对头、对照研究。但由于患者入组慢,提前终止。

众研究结果均显示cMET系列研究未来具有前景,但难点之一在于biomarker的确定。之后,吴一龙教授对HER-2突变、EGFR外显子20插入、PACIFIC等研究结果进行分享。

三、小荷才露的研究

1. 一代EGFR-TKI联合三代EGFR-TKI研究目前结果显示疾病控制率100%,该研究以创新的设计理念突破性研究EGFR耐药突变机制。

2. CRISPR研究通过对T细胞基因进行基因编辑以此达到治疗目的,研究结果显示通过基因编辑的方法似乎是免疫治疗的可行性方案,但目前需要完善研究设计,达到更高效且不会脱靶的治疗效果。

研究小结

吴一龙教授对早期EGFR突变肺癌治疗策略的改变进行总结:
1. 辅助治疗可选择四种方案:①奥希替尼辅助治疗;②吉非替尼辅助治疗;③辅助化疗后使用奥希替尼;④辅助化疗,如选用低毒的培美曲塞方案。2. N2期完全切除术后不需要辅助放疗,针对局部晚期患者的治疗策略,目前无明显进展。

今年也批准了很多针对驱动基因阴性晚期NSCLC的治疗方案。针对PD-L1大于50%的患者,KM 024和042研究以及IM110研究均显示,非吸烟者化疗更优;针对PD-L1小于50%患者的治疗方案中,IM150肝转移有优势,CM227中女性和非吸烟患者没有获益,CM9LA中非吸烟和大于75岁的患者疗效更差。Camrelizumab+chemo针对所有驱动基因阴性患者均有独特的副作用。

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