2020年肺癌诊疗年终盘点之少见通路篇 1

前言:2020年,肺癌诊疗领域继续涌现出了一大批具有深刻影响的大型研究,部分研究已经改变了临床诊疗。值此岁末之际,为方便读者系统而全面的掌握今年肺癌领域的研究进展,ONCO前沿精心打造了“盘根究底,今“肺”昔比”栏目,对今年肺癌领域的重磅研究进行盘点。第三期,为读者带来的是其他少见通路的诊疗进展。

今年,肺癌靶向治疗领域的进展之一就是针对少见突变迎来了重大突破,尤其是针对RET融合和MET第14号外显子跳跃突变,均出现针对性治疗手段,其中,针对RET融合的两款靶向治疗药物的数据堪称惊艳,此外,针对KRAS、HER通路插入突变等既往被认为老大难的问题,今年同样迎来破冰。本期总结,将会聚焦在ROS1、RET融合、MET第14外显子跳跃突变、HER2、KARS及NTRK融合等通路。

MET第14外显子跳跃突变

今年,针对MET第14外显子跳跃突变出现了3款重要的治疗药物:替泊替尼、卡马替尼和沃利替尼。尤其是前两款药物,研究结果在ASCO公布后,先后发表于新英格兰医学杂志。

1.1 替泊替尼

替泊替尼治疗MET第14外显子跳跃突变的患者是基于一项多队列、开放标签、II期研究(Vision研究),该研究纳入了2个队列:队列A纳入携带MET ex14突变的患者,队列B纳入携带MET扩增的患者,独立评审委员会评估的ORR为46%,均为PR,无CR出现。基于液体活检和组织活检评估的ORR分别为48%和50%。独立评审委员会评估的PFS为8.5个月,基于液体活检和组织活检入组的患者,中位PFS分别为8.5个月和11.0个月;数据分析时,35%的患者停止Tepotinib治疗,中位OS为17.1个月;在11例有脑转移的患者中,独立评审委员会评估的ORR为55%,反应持续时间为9.5个月,PFS为10.9个月。就安全性而言,28%的患者出现3度及以上不良反应,最常见3度及以上不良反应为外周水肿(7%),15%的患者因不良反应导致剂量降低,33%的患者出现永久性终止治疗。

1.2 卡马替尼

GEOMETRY多队列研究探索了卡马替尼治疗MET第14号外显子跳跃突变或扩增的患者,数据在今年ASCO公布后,今年发表于新英格兰医学杂志。

携带MET第14号外显子跳跃突变患者,经独立评审委员会评估后的ORR分别为:经治患者ORR为41%,初治患者为68%,中位反应持续时间分别为9.7个月和12.6个月,中位PFS分别为5.4个月和12.4个月;13例患者颅脑转移病灶可进行疗效评估,12例颅内病灶得到控制,7例出现颅内缓解,因此,无论是初治还是经治,卡马替尼治疗MET第14外显子跳跃突变的患者都具有良好的疗效。但是,对于MET扩增的患者,该药的疗效令人失望。在MET拷贝数低于10的患者,卡马替尼因疗效较差,相关研究队列被提前关闭;扩增倍数大于10的患者,经治和初治患者的ORR分别为29%和40%,但均低于预设的下限,中位PFS分别为4.1个月和4.2个月。因此,卡马替尼治疗MET扩增的患者并未得到理想的结果。安全性方面,13%的患者出现治疗相关的严重不良事件并导致11%的患者治疗永久终止

1.3 沃利替尼

沃利替尼是一款针对MET基因突变的国产TKI类药物,今年在ASCO以Poster的形式公布了该药治疗MET第14外显子跳跃突变患者的疗效及安全性。研究共筛查593例患者,发现87例METex14+患者,70例患者接受治疗。值得注意的是,35.7%的患者为肉瘤样癌。独立评审委员会评估的ORR为47.5%,DCR为93.4%,中位PFS为6.8个月,中位反应持续时间未达到,从安全性来看,3度及以上治疗相关不良反应发生率为41.4%,14.3%的患者因治疗相关的不良反应导致治疗终止。

1.4 耐药机制

虽然针对MET第14外显子跳跃突变的研究刚刚起步,但是,相关的耐药机制研究已经开始并取得初步成果。今年6月,Clinical Cancer Research杂志发表的一项研究,探索了携带MET第14号外显子跳跃突变的患者接受靶向药物治疗后的耐药机制。这项小样本研究共纳入20例患者接受组织或外周血的二代测序,分别有35%和45%的患者继续依赖于MET通路的耐药机制和旁路激活,前者包括酪氨酸激酶域H1094、G1163、L1195、D1228和Y1230等点突变和MET扩增,后者包括KRAS、EGFR、HER3以及BRAF突变等。而明确这些机制为后续采取相应的治疗策略奠定了基础。

1.5 继发性MET突变的治疗

MET通路的异常还参与了EGFR-TKI的耐药过程,因此,今年,除了原发性MET异常外,克服MET基因异常所导致的EGFR-TKI的耐药同样有所探索。INSIGHT研究探索了吉非替尼联合Tepotinib治疗获得性MET扩增或过表达患者的疗效及安全性,研究的全部结果发表于The Lancet Respiratory Medicine杂志。与既往研究一样,该研究设计3+3爬坡以探索最佳给药剂量及后续的队列扩展。MET扩增定义为基因拷贝数≥5或染色体/着丝粒≥2,过表达采用免疫组化方法进行检测,免疫组化2+或3+定义为阳性。需要注意的是,由于这项研究的入组速度远远低于预期速度,因此研究于2017年5月提前终止,所有分析均为探索性结论

研究发现,在全组人群中,Tepotinib联合吉非替尼组成的双靶向治疗并未给患者带来获益。在接受推荐剂量治疗的患者中,两组ORR分别为45%和30%,研究者评估中位PFS在联合组和化疗组分别为4.9个月和4.4个月,OS分别为17.3个月和18.7个月,差异均无统计学意义。但亚组分析时发现,IHC3+及MET扩增的患者效果更好。在IHC3+的患者,中位PFS分别为8.3个月和4.4个月;在MET扩增的患者,分别为16.6个月和4.2个月。IHC3+患者,两组OS分别为37.3个月和17.9个月(HR=0.33);MET扩增的患者,两组OS分别为17.3个月和13.1个月。安全性方面,两组数据相似。联合治疗组和化疗组分别有65%和61%的患者出现治疗相关的3度及以上不良反应。

RET基因融合

约1-2%的晚期NSCLC患者携带RET基因突变,凡德他尼和卡博替尼被推荐用于这部分患者的治疗。由于脱靶效应的存在,这两款药物的毒性限制了其在临床的广泛应用,且两款药物的中位PFS仅有5-6个月。今年,针对RET融合的两款靶向治疗药物——LOXO-292和BLU-667展示了极好的治疗效果,研究发表于新英格兰医学杂志。

2.1 LIBRETTO-001研究——LOXO-292

LIBRETTO-001研究探索LOXO-292在携带RET突变的晚实体瘤患者中的疗效,其中,经治和初治NSCLC患者分别入组105例和39例。对于经治患者,独立评审委员会评估的ORR为64%,且疗效不受既往治疗线数的影响,中位反应持续时间为17.5个月,中位PFS为16.5个月,1年PFS率为66%,而研究者评估的中位PFS为18.4个月,1年的PFS率为68%,研究未发现融合伴侣对疗效差生影响。此外,LOXO-292具有良好的进入颅脑的能力,38例患者基线存在脑转移,11例患者脑转移病灶为可评估病灶,颅内ORR达91%,其中,3例患者评估为CR,中位中枢神经系统反应持续时间为10.1个月。对于初治的39例患者,独立评审委员会评估的ORR为85%,患者中位持续时间及PFS尚未达到。该药的耐受性良好,仅有2%的患者因治疗相关的不良反应而导致治疗终止。

2.2 研究——BLU-667

BLU-667是一款针对RET重排的选择性TKI类药物,一项名为ARROW的I/II期临床研究分析了该药治疗RET融合的晚期NSCLC患者的疗效及安全性。基于I期剂量爬坡结果,后续推荐的给药剂量为400mg,每日一次。患者整体的ORR和DCR分别为65%和93%。RET融合伴侣及是否存在中枢神经系统转移并不会显著影响疗效。既往铂类药物经治/初治患者的ORR分别为61%和73%,DCR分别为95%和88%。此外,该药安全性较好,研究中,仅有4%的患者因治疗相关不良反应导致治疗终止。

2.3 真实世界研究

与此同时,RET融合在真实世界中的数据同样有所报道。今年9月,来自新加坡的学者描述了携带该突变患者的长期生存及与其他驱动突变的关系,研究结果发表于Journal of Thoracic Oncology杂志。这项研究共纳入64例携带RET融合的晚期非小细胞肺癌患者,12.5%的患者存在EGFR共突变,6例接受治疗后,4例对EGFR-TKI的治疗产生反应。全组患者中位TMB为5.4个Mutations/Mb,TMB高于10的患者仅出现两例,13%的患者PD-L1表达为0%,48%的患者PD-L1表达为1%~49%,39%的患者PD-L1表达为≥50%。接受以铂类药物和培美曲塞为基础的化疗后,患者的ORR和PFS分别为54%和7.7个月。选择性RET-TKI治疗后的PFS和ORR分别为13.0个月和58%。接受选择性RET-TKI治疗的患者,中位OS为49.3个月,显著优于未接受治疗的15.3个月,而针对这部分患者,是否接受免疫治疗并不影响患者获益,两组的OS分别为37.7个月和49.3个月。研究发现,融合伴侣对疗效具有显著影响:融合伴侣为CCDC-6的患者,中位OS达到113.5个月,优于非CCDC-6融合患者的37.7个月。

2.4 耐药机制

今年10月份,来自麻省总院的研究者分析了接受Loxo-292和BLU-667治疗的患者耐药机制,研究结果发表于Annals of Oncology杂志。由于RET融合突变比例较低,且两款针对性药物的临床应用时间尚短,因此,研究共纳入18例患者,共有20例接受Loxo-292或BLU-667治疗且发生耐药的样本,其中3例为组织和外周血的配对样本,10%的患者出现了发生于RET酪氨酸激酶域的突变,绝大多数发生在G810这个位点,包括G810S突变和G810C突变。15%的患者携带MET扩增,未发现小细胞或鳞状细胞癌转化机制,另有1例患者出现KRAS突变。这项研究发现,多数患者耐药机制不再继续依赖RET通路。

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