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2020年肺癌诊疗年终盘点之ALK通路篇

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2020年肺癌诊疗年终盘点之ALK通路篇
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钻石突变,“皇冠”研究

在ALK这条通路,今年最大的进展是来自CROWN研究——首个三代药物劳拉替尼和克唑替尼头对头比较的研究向全球公布。

这项研究共纳入296例患者,独立评审委员会评估两组中位PFS分别为9.3个月和未达到,12个月PFS率分别为78%和39%,HR=0.28;研究者评估的12个月PFS率分别为80%和35%,HR=0.21,这也是目前在ALK这条通路获得的最低的HR值;ORR同样在劳拉替尼组更优,分别为76%和58%。此外,劳拉替尼展示了良好的进入颅脑的能力,30例基线有可测量病灶的脑转移患者,颅内ORR分别为82%和23%,分别有71%和8%的患者颅内评估为CR,12个月累积颅脑转移风险分别为3%和33%。目前,患者的OS尚不成熟。安全性方面,3度及以上不良反应发生率在劳拉替尼组和克唑替尼组分别为72%和56%,劳拉替尼比较特异的不良反应为血脂的代谢异常,包括:甘油三酯升高20%,体重增加17%,胆固醇升高16%等。

塞瑞替尼

今年,关于塞瑞替尼公布了两项重要的前瞻性研究的数据——ASCEND-3研究和ASCEND-8研究。两项研究分别为一线和后线使用塞瑞替尼提供了循证医学证据。

ASCEND-3研究是一项II期,单臂研究,评估了既往接受≤3种化疗方案且未接受ALK-TKI治疗的患者,接受塞瑞替尼的疗效及安全性。研究于今年4月在线发表于Journal of Thoracic Oncology杂志。研究共纳入124例患者,其中,接近60%为亚裔患者,39.5%的患者基线存在脑转移。研究者评估的ORR和DCR分为67.7%和90.3%,中位至反应出现时间为1.8个月。研究者和独立评审委员会评估的PFS分别为16.6个月和19.4个月,中位OS为51.3个月。

针对脑转移的患者,塞瑞替尼同样展示了较好的疗效。这项研究中,共有49例患者入组时存在脑转移,研究者评估的ORR和DCR分别为57.1%和87.8%,中位PFS为10.8个月。无脑转移的患者,研究者评估的ORR和DCR分比为74.7%和92.0%,中位PFS为19.6个月。有、无脑转移患者的中位OS分别为36.2个月和55.3个月,18个月的OS率分别为65.5%和78.4%。但研究中,84.7%的患者需要调减剂量或治疗中断。

考虑到塞瑞替尼在治疗过程中较大的不良反应,尤其是消化系统的不良反应,ASCEND-8研究则探索了不同给药方式对疗效及安全性的影响,研究结果于今年的ESMO年会上公布。该研究中,450mg随餐、600mg随餐及750mg空腹服用塞瑞替尼的ORR分别为82.8%、78.9%和76.9%,DCR分别为96.6%、89.5%和88.5%,中位PFS分别为未达到、21.9个月和8.2个月,24个月的PFS率分别为58.9%、37.6%和22%,这就意味着450mg随餐服用的PFS超过24个月;36个月的OS率分别为93.1%、62.4%和70.9%。但需要注意的是,该研究仅仅是一个探索性研究,因为三组的样本含量分别仅有29例、19例和26例。但同时也提醒我们,450mg随餐有可能是更加合理的给药方式。

Brigatinib

关于Brigatinib,今年有两方面的重要进展:其一为ALTA-1L研究的第二次中期分析结果公布并于8月份发表于Journal of Clinical Oncology杂志;另一项研究则是探索了Brigatinib治疗二代药物耐药后的疗效及安全性的数据分析。

ALTA-1L研究是一项III期、开放标签、随机对照研究,头对头比较了Brigatinib和克唑替尼一线治疗携带ALK融合的晚期NSCLC患者的疗效及安全性。符合入组标准的患者随机分为Brigatinib组(180mg,口服,每日一次,其中前7天为导入期,接受90mg,每日一次的治疗剂量)或克唑替尼(250mg,口服,每日两次)治疗。第二次中期分析时,Brigatinib组和克唑替尼组分别出现63例和87例事件。独立评审委员会评估的PFS分别为24个月和11个月,两年PFS率分别为48%和26%。基于这项研究成果,最新版NCCN指南中,Brigatinib已经和阿来替尼一样,成为一线优先治疗选择。此外,今年ASCO年会,研究者还分析了融合突变类型及P53共突变状态对Brigatinib疗效的影响。Brigatinib组和克唑替尼组分别有124例和127例患者取得外周血进行基因检测,研究发现,融合类型及是否合并P53基因突变对疗效影响巨大。V1型中,两组的ORR分别为84%和73%,PFS分别为未达到和13个月;V2型ORR分别为83%和50%,PFS分别为16个月和11个月;V3型分别为84%和67%,PFS分别为16个月和7个月;不合并P53共突变的患者,ORR分别为91%和68%,PFS分别为24个月和11个月;合并共突变的患者ORR分别为79%和63%,PFS分别为8个月和7个月。

而Brigatinib的另一项重要研究是针对二代药物耐药后的治疗。虽然Brigatinib和阿来替尼均为二代药物,但是,今年发表于ASCO年会的一项研究发现,Brigatinib对于阿来替尼耐药的患者仍然具有一定的疗效,且针对既往认为只有劳拉替尼才能覆盖的靶点,Brigatinib竟然也展示了一定的疗效。这项研究共纳入全日本28家中心的共计72例患者,其中,47例患者既往接受过阿来替尼治疗和/或克唑替尼治疗。数据显示,患者的ORR为30.6%,DCR为78.7%,中位PFS为7.3个月,颅内ORR为25%。更重要的是,Brigatinib对于某些难治性突变,包括G1202R、V1180L及L1196M,均显示了抗肿瘤活性。这提示我们,除了劳拉替尼外,Brigatinib同样可以作为一款挽救性药物后线应用。

阿来替尼

今年,ALEX研究进行了第三次数据更新,更新后的数据在今年ASCO以Poster的形式进行展示后,同步发表于Annals of Oncology杂志,这次更新最大的亮点是公布了OS的数据。阿来替尼组和克唑替尼组中位随访时间分别为37.8个月和23.0个月,两组的中位PFS较前无明显变化。阿来替尼同样展现了较好的入颅脑的效果。基线有脑转移的患者,两组的PFS分别为25.4个月和7.4个月,阿来替尼将疾病进展风险降低63%;基线无脑转移的患者,两组之间的PFS分别为38.6个月和14.8个月,疾病进展风险降低54%。阿来替尼组后续治疗如下:克唑替尼13.1%、劳拉替尼13.1%、Brigatinib9.5%和塞瑞替尼8.3%,克唑替尼后续治疗如下:塞瑞替尼21.1%、阿来替尼21.1%、Brigatinib9.6%和劳拉替尼8.8%,此外,两组分别有26.2%和11.4%的患者接受培美曲塞为基础的化疗。分别有33.6%和41.1%的患者出现死亡事件。两组的中位OS分别为未达到和57.4个月,两组的5年OS率分别为62.5%和45.5%。

恩沙替尼

恩沙替尼是目前唯一一款被批准上市的国产ALK-TKI类药物,今年,恩沙替尼与克唑替尼头对头比较的III期eXalt3研究数据在WCLC的主席论坛公布。恩沙替尼较克唑替尼显示了全方位的优势:两组的中位PFS分别为25.8个月和12.7个月;ORR分别为75%和67%;颅内应答率分别为64%和21%;首次1年颅内进展率分别为4% vs. 24%。

其他

尽管在ALK这条通路已经有了多款成熟的靶向治疗药物,但今年ASCO年会,仍有新的靶向治疗药物的初步数据对外公布。TQ-B3139是一款针对ALK融合的TKI类药物,其亲和力是克唑替尼的3-7倍且覆盖的激酶域更加广阔。一项剂量爬坡试验纳入了既往经治的患者给予不同剂量的TQ-B3139治疗,研究共入组59例ALK突变阳性的患者,36.5%基线存在脑转移。患者总体ORR为73%,初治和经治患者分别为78.7%和56.3%;DCR为85.7%,中位PFS为12.1个月,初治组和经治组分别为未达到和5.6个月。显示了良好的应用前景。

此外,液体活检技术在ALK这条通路同样有所进展,今年ASCO年会,摘要号为9603的研究为cf-DNA预判疗效提供了依据。研究发现,基线有cf-DNA和无cf-DNA的患者,中位PFS分别为36.1个月和11.6个月,OS分别为未达到和27.9个月;29例患者2个月后cf-DNA被清除,其中位PFS为25.4个月,优于未清除患者的13.9个月,OS同样在清除组更优,分别为未达到和25.7个月。这提示动态检测cf-DNA的变化可以提前判断靶向治疗的效果。

思考

目前,ALK这条通路已经有了包括克唑替尼、塞瑞替尼、Brigatinib、恩沙替尼及劳拉替尼等多款治疗药物,在这些药物的合理治疗下,患者的中位生存时间已经超过7年,是预后最好的晚期NSCLC人群。随着药物治疗时间逐渐延长,由此所带来的长期不良反应值得重视,尤其是劳拉替尼相对特异的不良反应——血脂代谢紊乱。考虑到患者接受劳拉替尼的治疗时间可能会非常长,血脂带血紊乱所带来的对心脑血管系统的长期影响值得进一步关注。

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