微创肺癌手术

L4淋巴结清扫对左侧非小细胞肺癌患者长期预后的影响

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L4淋巴结清扫对左侧非小细胞肺癌患者长期预后的影响
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摘要

目的:探讨左侧可切除非小细胞肺癌(NSCLC) L4淋巴结清扫(LND)对总生存率(OS)的影响,以指导淋巴结清扫。

方法:选择2001-2014年间接受R0切除术的1929例左侧NSCLC患者作为研究对象。将患者分为L4淋巴结清扫组(L4 LND+)和无L4淋巴结清扫组(L4 LND-)。倾向性匹配分析用于控制选择偏倚。采用Kaplan-Meier法和Cox比例风险模型评价L4淋巴结清扫对OS的影响。

结果:共配对317对。在队列患者中,20.3%(391/1929)患者存在L4 LND。其中11.8%(46/391)有L4淋巴结转移。L4淋巴结转移与原发肿瘤叶无关(P=0.61)。在倾向性评分配对之前,L4LND+组和L4LND-组的5年OS相似(69.0%vs65.2%,P=0.091)。然而,经过倾向性评分配对后,L4 LND+组的5年OS较L4 LND-组有明显改善(72.9%vs62.3%,P=0.002),L4 LND是提升OS的一个独立因素(危险比0.678,95%可信区间0.513~0.897;P=0.006),L4 LND+组与L4 LND-组相比,L4 LND+组的5年OS明显改善(72.9%vs62.3%,P=0.006)。亚组分析表明,L4 LND是左上叶肿瘤中有利于OS的独立因素。

结论:在左侧可手术的非小细胞肺癌患者中,L4淋巴结转移并不少见,应常规行L4 LND。

背景

手术是治疗早期非小细胞肺癌(NSCLC)的首选方法。自20世纪90年代以来,肺叶切除联合系统性纵隔淋巴结清扫(MLND)被认为是提高生存率和提供准确分期的标准手术方法。然而,MLND的最佳范围仍有争议。

在左侧NSCLC中,由于主动脉弓、胸导管和左喉返神经的限制,较右侧NSCLC更难切除气管旁下淋巴结。完全切除L4淋巴结可能在技术上具有挑战性,导致更频繁的术后并发症。

因此,在左侧非小细胞肺癌手术中,一些外科医生选择忽略L4淋巴结清扫(L4-LND)。因此,L4淋巴结是否应该常规切除,国际指南并没有一致的阐述,而且L4淋巴结的临床意义仍不清楚。最近,一些研究表明,L4淋巴结转移(LND)并不罕见,L4淋巴结转移患者可能会获得更好的长期生存率。然而,这些研究存在一定的局限性,对L4-LND的研究还很少。因此,有必要利用其他中心的数据进一步探讨这一问题。

在这项研究中我们使用了一个来自中国的大队列,研究L4-LND对左侧NSCLC患者长期生存的影响,目的是指导这些患者的MLND。采用倾向性匹配分析(PSM)将选择偏差降至最低。

病人选择

这项研究使用的数据库包括从2001年1月到2014年12月在中山大学癌症中心登记的5346名可手术的非小细胞肺癌患者,如前所述。纳入标准为:(1)原发性左侧NSCLC;(2)肺切除联合MLND;(3)肿瘤病理分期T1-4N0-2M0;(4)R0切除。具有以下特征的患者被排除在外:(1)合并或既往其他原发性癌症;(2)术前接受新辅助治疗;(3)手术死亡。手术死亡被定义为手术后30天内或手术后任何时候(如果患者没有活着离开医院)的死亡。最后,1929例患者纳入本研究。采用美国癌症联合委员会第8版肺癌分期系统。将患者分为L4 LND组(L4 LND+组)和无L4 LND组(L4 LND-组)。

分期的术前评估已经在别处进行了描述。正电子发射断层扫描(PET)没有常规进行,因为它不在中国大陆的医疗保险范围内。然而,如果患者确实接受了纵隔淋巴结的PET扫描,并且结果呈阳性,将会建议进行支气管内超声活检或纵隔镜检查。

纵隔淋巴结转移的评价

在整个队列中根据肿瘤的原发部位(左上叶,左下叶)评估纵隔淋巴结转移(MLNM)的发生率和分布。纵隔淋巴结根据国际肺癌淋巴结分布图研究协会的淋巴结图被划分为不同的‘站’和‘区’[上部区、主肺动脉(AP)区、隆突下区(SC)和下部区],该图也在我们之前的研究中进行了描述。进一步比较了不同叶间的MLNM率。某站的MLNM率定义为该站淋巴结受累的人数除以该站淋巴结被切除检查的人数。

随访

一般来说,头两年建议每3个月随访一次,随后3-5年每6个月随访一次,此后每年随访一次。如果病人有任何特定的症状,会尽快进行进一步检查,以便更仔细地评估。追踪信息最后一次更新是在2019年4月或死亡之日。从手术日期到最后一次与患者接触的中位时间为60个月(范围为1-208个月)。

统计分析

使用IBM SPSS Statistics(版本25.0,IBM Corp.,Armonk,NY,USA)进行所有统计分析。双侧P<0.05被认为具有统计学意义。两组间的连续分布变量比较采用Mann-Whitney U检验。pearson卡方检验用于确定组间分类变量的差异是否有显著性。总生存期(OS)是指手术日期和死亡日期之间的时间。没有发生过任何事件的患者在最后一次已知的活着时进行了审查。采用Kaplan-Meier法估计OS,组间比较采用对数秩检验。采用Cox比例风险回归模型确定影响OS的独立预后因素。

为了最大限度地减少选择偏倚,采用PSM方法来平衡组间差异。采用Logistic回归模型计算倾向性评分,包括性别、年龄、肿瘤部位、肿瘤大小、解剖类型、吸烟史、手术方式、组织学、细胞分化、辅助治疗、PT分类、PN分类和淋巴结清扫数。根据倾向评分,两组患者以1:1的比例匹配。

结果

患者特征

共纳入左侧非小细胞肺癌患者1929例,配对317对。表1总结了整个队列(N=1929)和PSM术后患者(N=634)的临床病理特征。整个队列中20.3%(391/1929)的患者接受了L4 LND。比较L4 LND+组和L4 LND-组的一般特征分布(表1)。LUL肿瘤患者比LLL肿瘤患者更可以受到L4 LND(P=0.003)。L4LND+组的中心性非小细胞肺癌患者多于L4LND-组(P=0.005)。L4LND+组肿瘤平均大小大于L4LND-组(P=0.018)。L4LND+组病理Ⅲ期(P=0.032)和淋巴结阳性患者(P=0.045)多于L4LND-组。正如预测的那样,L4LND+组比L4LND-组切除更多的总淋巴结和纵隔淋巴结(P<0.001)。根据我们的资料,82.2%(1585/1929)的患者接受了开胸手术,17.8%(344/1929)的患者接受了电视胸腔镜手术(VATS)。在L4 LND患者中,79.3%(310/391)行开胸手术,20.7%(81/391)行电视胸腔镜手术。在无L4 LND的患者中,82.9%(1275/1538)接受了开胸手术,17.1%(263/1538)接受了VATS(电视胸腔镜下L4淋巴结清扫的详细技术见视频1)。

两组患者在性别、年龄、吸烟史、手术切除、细胞分化和辅助治疗方面的分布非常平衡。经PSM治疗后,L4 LND+组和L4 LND-组的所有临床病理特征具有可比性(表1)。

基于肿瘤部位的纵隔淋巴结转移发生率和分布

全组平均切除总淋巴结数17.4±10.2个(中位数15.0),纵隔切除淋巴结9.4±7.5个(中位数7.0)。L5是整个队列中最常见的MLNM部位(17.2%,276/1608,表2)。L4淋巴结转移率为11.8%(46/391)。LUL肿瘤和LLL肿瘤最常见的MLNM部位分别为5级(22.0%,216/980,表2)和7级(21.4%,132/616,表2)。LUL肿瘤更可能发生在AP区(5/6级)转移(P<0.001,表2),而LLL瘤更可能发生在SC/下区(7/8/9级)转移(7/9级P<0.001,8级P=0.005,表2)。有趣的是,L4 LNM的发生率LUL和LLL肿瘤相似(12.4%vs10.6%,P=0.61,表2),PSM治疗后的结果也相似(11.5%vs11.0%,P=0.89)。

生存分析

PSM前,L4LND+组的5年OS较L4LND-组有所改善,但差异无统计学意义(69.0%vs65.2%,P=0.091,图1A)。然而,多变量分析显示L4LND是改善OS的独立因素[危险比(HR)0.752,95%可信区间(CI)0.617-0.917;P=0.005,表3]。

经PSM治疗后,L4LND+组的5年OS较L4LND-组有明显改善(72.9%vs62.3%,P=0.002,图1B)。多变量分析也证实L4 LND是改善OS的一个独立因素(HR 0.678,95%CI 0.513-0.897;P=0.006,表3)。

对于LUL肿瘤患者,L4 LND+组的5年OS比L4 LND-组有很大改善(71.7%vs59.9%,P=0.006,图2A)。多因素分析证实L4LND是改善OS的独立因素(HR为0.640,95%CI为0.459~0.892;P=0.008)。然而,在LLL肿瘤患者中,L4LND+组和L4LND-组的5年OS是相似的(5年OS:75.1%vs67.3%,P=0.16.图2B;HR 0.854,95%CI 0.491-1.485;P=0.576)。

讨论

由于L4淋巴结被复杂的解剖结构包围,L4 LND在左侧非小细胞肺癌中颇具挑战性。因此,即使在大型医疗中心,L4 LND也不会在这些患者的手术中常规实施[9-12]。对于左侧可手术的非小细胞肺癌是否应该常规实施L4 LND仍存在争议[4,13-15]。使用大队列结合PSM方法,本研究表明L4 LNM的施行并不少见(11.8%),L4 LND患者的长期存活率比无L4 LND的患者更好。基于这些发现,我们建议在左侧非小细胞肺癌手术中常规切除L4淋巴结。

以前的研究调查了左侧NSCLC中MLNM的发生情况。有人指出L4淋巴结转移率并不罕见,提示L4 LND的必要性[16,17]。Wang等人。[16]包括139例L4 LND患者,发现20.9%的L4淋巴结受累,高于纵隔淋巴结的其他部位。Wang等人的L4 LND患者研究数没有我们的大,这可能是两个研究之间L4 MLNM比率不同的原因。Zhao等人调查了1064例左侧非小细胞肺癌患者,发现L5(15.2%,148/976)和L4(14.6%,67/460)是MLNM最常见的部位,频率与我们相当。我们的研究表明,LUL肿瘤更有可能发生在AP区转移,而LLL肿瘤更有可能发生在SC/下区转移;这些发现与以前的研究相似。在我们先前的研究中,我们证明MLNM不仅与肿瘤的位置有关,而且与肿瘤的大小有关。在肿瘤直径小于或等于1 cm的LLL NSCLC患者中,未观察到上区MLNM,表明这些患者可能不需要L4 LND。不幸的是,在这项研究中只有16名肿瘤小于或等于1厘米的患者接受了L4 LND。我们认为,在未来的研究中需要更多符合条件的患者,以实现基于不同肿瘤大小的亚组分析。

关于L4 LND对长期生存的影响,Wang等人回顾性收集657例患者资料,采用倾向计分加权法控制选择偏倚;他们的数据表明,与L4 LND-患者相比,L4 LND+患者获得了更好的5年无病生存率和OS。然而,不幸的是,在他们的研究中只有139名患者接受了L4 LND,他们的结果可能会因样本量太小而受到影响。赵等人也得到了类似的结果。这项研究使用PSM方法成功地匹配了460对有L4 LND和没有L4 LND的患者。需要注意的是这两项研究都不是在他们的倾向分数加权或PSM方法中控制淋巴结切除的数量。研究刚开始的时候,当PSM不包括切除淋巴结的数目时,生存分析表明两组的OS相当。然而,当PSM包括淋巴结切除数目时,生存分析显示L4 LND+组的5年OS明显高于L4 LND-组。结果显示,PSM前,L4LND+组的淋巴结清扫数明显多于L4LND-组(总淋巴结数:15.0±7.8vs26.9±12.8,P<0.001;MLN7.5±5.3vs16.7±10.2,P<0.001)。然而,先前的研究表明,切除淋巴结的数量越多,长期存活率越高。因此,我们认为有必要使用PSM方法平衡各组之间的淋巴结切除数量,以获得可信的比较。需要注意的是,PSM后,L4 LND+组N2阳性数(34.7%)高于L4 LND-组(27.4%),但两组接受辅助治疗的患者比例均为52.4%。因此,我们认为L4 LND对生存的好处主要与切除有关,而与分期转移和随后的化疗无关。本组患者病理检查后L4淋巴结大多阴性。为什么L4 LND+组仍有生存优势?一种可能的解释是,在L4 LND患者中,清除了有微转移的淋巴结,改善了患者的OS。一项前瞻性临床试验表明,在淋巴结阴性的非小细胞肺癌患者中,淋巴结微转移与较差的OS和无病生存期相关。

庞大的病例数量使我们能够进行亚群分析。在LUL肿瘤患者中,L4 LND患者的5年OS明显好于无L4 LND患者。在LUL肿瘤患者中,L4 LND患者的5年OS明显好于无L4 LND患者。相对较少的LLL肿瘤病例数可能导致不显著的P值,因为经PSM治疗后,只有三分之一的病例是LLL肿瘤。由于L4 LNM率在LUL和LLL肿瘤之间相似(12.4%比10.6%,P=0.61,表2),PSM后相似(11.5%比11.0%,P=0.89),因此我们建议L4 LND在LUL和LLL肿瘤中都应该进行。

局限性

我们的研究存在一定的局限性。首先,这是一项单中心的回顾性研究;我们的结果可能受到我们研究的回溯性的影响。虽然PSM方法被用来减少选择偏差,但该方法只能平衡我们已经知道的混杂因素;可能有未知因素影响结果。其次,正如我们上面提到的,这项研究中的一些小组没有包括足够的病例。第三,数据库中关于复发和死因的记录不完整,不符合评估无病生存的条件。

结论

综上所述,我们的数据表明L4 LNM在左侧非小细胞肺癌中并不少见。L4 LND可提高左侧非小细胞肺癌患者的远期生存率。我们建议在左侧非小细胞肺癌手术中常规进行L4 LND。

原文题目:Impact of L4 lymph node dissection on long-term survivalin left-side operable non-small-cell lung cancer: a propensityscore matching study

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