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重症肌无力术后发生肌无力危象的危险因素分析

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重症肌无力术后发生肌无力危象的危险因素分析
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重症肌无力(myasthenia gravis,MG)是一种由乙酰胆碱受体抗体(AchR-Ab)介导、细胞免疫依赖、补体参与,累及神经肌肉接头突触后膜,引起神经肌肉接头传递障碍,出现骨骼肌收缩无力的获得性自身免疫性疾病。表现为某些特定部位的横纹肌重复活动后加重,休息后或用抗胆碱酯酶药物治疗后症状缓解,晨轻暮重的骨骼肌无力。MG 在普通人群中发病率为 0.3~2.8/10 万,全球约有 70 万患者。MG 在各个年龄阶段均可发病。40 岁之前,女性发病率高于男性;40~50 岁男女发病率相当;50 岁之后,男性发病率略高于女性。大多数病例是非家族性的,没有种族和地区性差异,但 MG 与基因(HLA-B8、HLA-A2、A3)存在某种关系。MG 常合并其他自身免疫性疾病,如 Graves 病、桥本氏甲状腺炎、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、恶性贫血等[1-2]。

已知 80% 以上的 MG 患者表现为胸腺增生或胸腺瘤,其中 15%~30% 为胸腺瘤,胸腺切除能有效缓解并改善 MG 症状[1-2]。因此,胸腺扩大切除术已成为治疗 MG 的首选方案,尤其是全身型 MG 或合并胸腺异常 MG。但胸腺扩大切除术后发生肌无力危象是延长通气时间、引起围术期死亡的重要原因。本文通过分析 MG 术后发生肌无力危象的危险因素,探讨降低术后发生肌无力危象的方法。

1 资料与方法
1.1 临床资料
回顾性分析 2006 年 6 月至 2019 年 6 月首都医科大学宣武医院胸外科 65 例术后发生肌无力危象的重症肌无力患者的临床资料,满足以下条件:术后机械通气支持时间>48 h,或拔除气管插管后突然发生呼吸衰竭且必须进行再次气管插管机械通气治疗者。主要表现为呼吸肌的无力、痰液或支气管分泌物增多导致的气道堵塞所引起的呼吸衰竭。根据改良 Osserman 分型方法,对患者进行分型:仅有眼部症状和体征,诊断为Ⅰ型;伴有活动后四肢乏力,诊断为ⅡA 型;伴有活动后四肢无力和发作性吞咽及构音困难,诊断为ⅡB 型;伴有活动后四肢无力和发作性吞咽、构音及呼吸困难,诊断为Ⅲ型。症状同Ⅲ型,但进展 2 年以上,可由Ⅰ型、ⅡA 型、ⅡB 型发展到球麻痹和呼吸麻痹,诊断为Ⅳ型。

术后病理为胸腺瘤患者采用 Masaoka 分期:Ⅰ期为非浸润型胸腺瘤,肉眼可见包膜完整,镜下无浸润;Ⅱ期肉眼可见侵及纵隔脂肪或胸膜,镜下侵及包膜;Ⅲ期肉眼可见侵及心包、肺或大血管;Ⅳa 期胸壁或心包扩散;Ⅳb 期淋巴或血行转移。

1.2 围术期管理
通常有下列情况者建议行胸腺扩大切除术治疗:(1)服用药物效果不佳;(2)无法承受药物的副作用;(3)合并胸腺瘤;(4)15 岁以下 AchR 抗体阳性全身型 MG 患儿,对胆碱酯酶抑制剂及免疫治疗效果不理想。未完全切除的胸腺瘤术后应行放射治疗和化学治疗。

手术采用双腔气管插管静脉复合麻醉,单肺通气。术前根据胸腺肿物位置决定手术入路,包括正中胸骨切开、左右侧或双侧胸腔镜手术、剑突下胸腔镜手术,手术范围包括上至颈根部,下至心膈角,两侧到膈神经[3]。

根据患者肌无力的症状和体征及新斯的明试验制定治疗方案:若新斯的明试验阳性,术后常规经胃管注入碾碎的溴化吡啶斯的明,开始用量减半,根据患者症状逐渐增加至术前水平;若新斯的明试验阴性,由于难以鉴别危象类型,则完全停止溴化吡啶斯的明治疗,用呼吸机控制呼吸,待体内抗胆碱酯酶药物代谢 24 h 后重新评估,溴化吡啶斯的明用药从小剂量开始至症状缓解[4]。

术后呼吸虽然恢复,但潮气量<6 mL/kg,自主呼吸次数<10 次/min,血氧饱和度(SpO2)<95%,应保留气管插管,便于吸痰,保持呼吸道通畅,并可给予一定时间的机械通气支持,避免缺氧或二氧化碳蓄积。是否拔除气管插管要根据患者的呼吸情况及血气分析决定,如果条件达到,应尽早拔除气管插管。术后机械通气时间长(超过 1 周)者应择期行气管切开术,目的是辅助呼吸和利于上呼吸道分泌物排除,减少解剖死腔,保证有效的气体交换;患者容易耐受且可经口进食和服药。

拔管指征:患者完全清醒,抬头坚持 10 s,吸气负压峰值大于−20 cm H2O,潮气量>10 mL/kg,自主呼吸次数≤30 次/min、吸氧浓度(FiO2)<40% 时,PO2>60 mm Hg,PaCO2≤50 mm Hg,pH≥7.35。若拔管后患者出现以下情况:(1)严重的呼吸窘迫,自主呼吸次数<10 次/min 或≥35 次/min,潮气量≤4 mL/kg,(2)PO2<60 mm Hg,PaCO2>55 mm Hg,pH<7.35,应再次气管插管机械通气。

1.3 统计学分析
采用 SPSS 23.0 统计软件包建立数据库并录入数据。符合正态分布的数值变量采用均数±标准差(±s)表示,组间比较采用独立样本 t 检验;不符合正态分布的数值变量采用中位数和四分位数[M(Q25,Q75)]表示,两独立样本比较采用 Mann-Whitney U 检验。分类变量采用百分率表示,组间比较采用卡方检验。相关分析采用 Pearson 分析和 logistic 回归分析。采用受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线下面积(area under the ROC curve,AUC)预测诊断效果并确立相应的临界值。P<0.05 为差异有统计学意义。

1.4 伦理审查
本研究已通过我院伦理委员会审批,审批号:临研文审[2019]016号。

2 结果
2.1 患者资料
同期 380 例 MG 患者行胸腺扩大切除术,术后 65 例(17.1%)患者发生肌无力危象患者纳入本研究。其中男 31 例(47.7%)、女 34 例(52.3%),年龄 15~78(45.7±17.8)岁,病程 0.5~336.0(25.3±51.4)个月。术后拔除气管插管后发生肌无力危象 28 例,发生在术后 1~8(3.57±2.12)d,再次气管插管机械通气时间 3~20(7.14±4.71)d,气管切开 3 例;延迟拔管者 37 例,延迟拔管时间 3~31(7.24±5.27)d,气管切开 3 例。改良 Osserman 分型:Ⅰ型 1 例(1.5%),ⅡA 型 11 例(16.9%),ⅡB 型 46 例(70.8%),Ⅲ型 5 例(7.7%),Ⅳ型 2 例(3.1%)。胸腺瘤:AB 型 3 例,B1 型 4 例,B2 型 4 例,B3 型 8 例,C 型 1 例。

术前无合并症 40 例,肌无力危象 4 例,甲状腺功能亢进症 2 例,桥本氏甲状腺炎 1 例,肺炎 3 例,丙型肝炎 1 例,高血压 8 例,冠状动脉粥样硬化性心脏病 1 例,心肌病 1 例,糖尿病 3 例,脑梗塞 4 例。术前 3 例没有使用溴化吡啶斯的明,但其中 2 例使用激素。62 例使用了溴化吡啶斯的明,剂量从 60 mg tid 到 180 mg qid。49 例术前没有使用激素,14 例使用强的松,剂量 15~60 mg/d。激素冲击治疗 2 例,丙种球蛋白冲击治疗 3 例。

正中开胸手术 14 例(21.5%),右侧胸腔镜手术 32 例(49.2%),双侧胸腔镜手术 18 例(27.7%),剑突下胸腔镜手术 1 例(1.6%)。术后住院时间 8~53(19.2±7.6)d。1 例患者术后 15 d 因心力衰竭死亡。

术前没有使用溴化吡啶斯的明的 3 例患者术后也没有使用,术前使用了其他药物如激素(强的松、甲强龙等)的建议继续使用,包括硫唑嘌呤 2 例、氨甲喋呤 1 例,并大剂量丙种球蛋白冲击治疗。4 例患者因危象行气管插管(男 1 例、女 3 例;病程 2 例半年,2 例 36 个月;术前均单纯口服溴化吡啶斯的明;2 例ⅡA 型,2 例ⅡB 型;1 例右侧胸腔镜手术,3 例双侧胸腔镜手术;2 例气管切开;病理均为胸腺增生),拔除气管插管后再次因危象而行气管插管机械通气。

2.2 术后肌无力危象影响因素
通过 Pearson 相关分析评估术后发生肌无力危象与性别、年龄、病程、术前肌无力危象、改良 Osserman 分型、术前溴化吡啶斯的明使用、激素使用、手术方式、手术时间、失血量、是否合并胸腺瘤、Masaoka 分期的相关性,发现手术时间、病理类型与术后肌无力危象和延迟拔管的发生正相关;见表1。采用 logistic 回归模型,分析影响术后肌无力危象的上述潜在因素,发现手术时间、病理类型是术后肌无力危象的危险因素;见表2。

因素R 值P 值
手术时间0.2790.024
病理类型0.2440.050
表1 术后肌无力危象的 Pearson 相关分析

表2 术后肌无力危象的 logistic 回归分析

因素回归系数标准差Wald χ2P 值
手术时间0.0120.0055.4090.020
病理类型1.1920.5564.5910.032


2.3 Osserman分型、Masaoka分期、出血量对术后发生肌无力危象的预测价值分析
ROC 曲线分析显示 Osserman 分型、Masaoka 分期、出血量对 MG 术后发生肌无力危象具有一定的预测价值;见图1。Osserman 分型的 AUC 为 0.676[95%CI(0.456,0.895)],临界值为ⅡB 型,灵敏度 37.5%,特异性 90.5%,约登指数 0.280。Masaoka 分期的 AUC 为 0.682[95%CI(0.475,0.888)],临界值为Ⅱ期,灵敏度 62.5%,特异性 66.7%,约登指数 0.292。出血量的 AUC 为 0.658[95%CI(0.437,0.879)],临界值为 90 mL,灵敏度 87.5%,特异性 69.6%,约登指数 0.304。

图1 预测术后发生肌无力危象的 ROC 曲线

3 讨论
自 Blalock 于 1936 年 5 月 26 日为 1 例 21 岁 MG 女性患者正中开胸切除了胸腺囊肿,MG 症状明显缓解以来,胸腺切除术已成为迄今治疗 MG 较为有效的方法。Cataneo 等[5]的一篇 Meta 分析显示:17 项回顾性研究提示手术组缓解率是药物治疗组的 2.34 倍,4 项回顾性配对研究提示手术组缓解率是药物治疗组的 4 倍。2005 年 Newsom-Davis 组织了多中心前瞻性研究比较手术和单纯用药(强的松)治疗非胸腺瘤 MG 的远期疗效,证明非胸腺瘤 MG 患者在胸腺切除术后 3 年期间预后改善[6]。

MG 围术期死亡及住院时间延长的主要因素是肌无力危象,胸腺扩大切除术能降低肌无力危象的发作频率和严重程度。既往文献[7-12]认为术后肌无力危象(包括危象和延迟拔管)的发生可能与下列因素有关:(1)ⅡB 型以上 MG;(2)术前有肌无力危象病史;(3)合并胸腺瘤;(4)术前应调整抗胆碱脂酶药物到最小用量,达到最轻微表现状态(minimal manifestation status,MMS);(5)手术创伤、对心肺的干扰、通气功能障碍、有潜在合并症、感染、电解质紊乱等诱发因素。本文通过 Pearson 相关分析发现手术时间、病理类型与术后肌无力危象的发生正相关;采用 logistic 回归模型发现手术时间、病理类型也是术后肌无力危象的危险因素;ROC 曲线分析显示 Osserman 分型、Masaoka 分期、出血量对 MG 术后发生肌无力危象具有一定的预测价值。因此术前 Osserman 分型(ⅡB 型以上)、手术时间、出血量(90 mL 以上)、病理类型(Ⅱ期以上胸腺瘤)可作为术后发生肌无力危象的预测因素。本组患者术后肌无力危象之所以与术前肌无力危象、抗胆碱酯酶抑制剂、激素等应用无关,可能是由于神经内科调整用药合理,用最小剂量达到最佳控制效果。术前肺功能检查不能反映呼吸肌的损害程度,特别是肺活量更有赖于吸气肌的功能,而对维持咳嗽、减少呼吸道并发症起到重要作用的是最大呼气肌压力;同时随着术式的微创化,手术对胸廓和呼吸肌的破坏越来越小,术前肺功能对术后发生肌无力危象的影响也越来越小,因此本组没有针对术前肺功能予以评估。

术前的充分准备和术后的及时处理可减少死亡的发生。通过了解患者术前病史、用药量、合并症尤其是肌无力危象发生史,确保最少术前用药达到最轻微肌无力临床表现。由于各种术式间的缓解率没有显著性差异,建议术者选择熟悉的术式进行快捷仔细的操作,缩短手术时间、减少出血量。术后根据患者的呼吸情况及血气分析决定是否拔除气管插管,原则上尽早拔除气管插管;拔除气管插管后注意密切观察(尤其是 1 周内),再次出现肌无力危象或呼吸功能不全应立即气管插管呼吸机辅助通气,气管插管 1 周后决定是否气管切开;术后早期预防性气管切开的目的是辅助呼吸和排痰,患者容易耐受且不影响进食,保证有效的气体交换。抗胆碱酯酶抑制剂逐渐增加至术前剂量,在出现肌无力危象后加用术前使用的激素类药物和免疫抑制剂,必要时静脉冲击丙种球蛋白。

总之,术前 Osserman 分型、手术时间、出血量、病理类型是术后肌无力危象的影响因素,充分的术前准备、快捷仔细的术中操作和积极的术后处理可减少术后肌无力危象的发生。

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