综述:手术切除食管癌患者的淋巴结转移分布图

摘要

食管癌的淋巴转移标测对于确定新辅助放化疗和食管癌切除时的最佳照射范围是很重要的。本综述的目的是确定食管癌患者转移性淋巴结扩散的分布模式与组织学、肿瘤部位和T分期的关系。EMBASE和Medline数据库由两名独立的研究人员搜索。如果研究在2019年7月之前发表,并且在未接受新辅助治疗的情况下进行了完全的2野或3野淋巴结清扫的经胸食管切除术,则纳入研究。淋巴结转移的评估通过组织学亚型和原发肿瘤位置进行描述。

本综述纳入14项研究,共有8952名患者。我们发现鳞状细胞癌和腺癌都可转移到颈部、胸部和腹部淋巴结,与原发肿瘤位置无关。在上、中、下胸部鳞状细胞癌的患者中,右喉返神经旁淋巴结通常受累(分别为34%、24%和10%)。很少有研究描述腺癌的转移模式。目前的文献在淋巴结转移的分类和报告方面是不一致的。这使得新辅助和手术治疗的循证策略复杂化。


1、引言

食管癌患者通常表现为晚期疾病,包括转移性淋巴结或远处转移。淋巴结转移的存在和数量是食管癌最重要的预后因素,也是长期生存的独立预测因素[1–6]。

转移淋巴结的位置取决于肿瘤组织学、原发肿瘤位置、T分期和新辅助治疗[7]。围绕食道的密集淋巴网络中的血管排列复杂,它们有助于淋巴结转移在腹部、纵隔和颈部的多向扩散[8,9]。此外,“跳跃转移”即跳过第一个和第二个或第三个淋巴结转移,在食管腺癌和鳞状细胞癌中都很常见[10,11]。这会导致在意想不到的远处存在淋巴结转移,这使得食管癌治疗中的放疗范围和淋巴结清扫术的标准化变得困难。不足为奇的是,在过去的几十年里,食管切除术中淋巴结清扫的最佳范围一直是关于全球癌症的争论[12,13]。此外,存在多个分类系统,导致研究报告和临床实践的异质性[14,15]。

广泛的淋巴结清扫术可能会导致更多的术后并发症,而不充分的淋巴结清扫术则存在分期不足和治疗不足的风险,这可能会降低长期生存率[16]。在西方国家,食管远端腺癌首选两野淋巴结清扫术。特别是在上纵隔,不同的外科医生、不同的诊疗中心和不同的国家,清扫的范围差别很大[17]。在以鳞状细胞癌为主的亚洲,广泛的三野淋巴结清扫术是常见的做法[12]。

目前关于食管癌转移淋巴标测的研究提示了可能的扩散模式,但没有提出足够的证据来确定最佳的放疗范围和淋巴结清扫范围。关于淋巴结站的分类缺乏同质性,使得研究的解释很困难,数据也很难比较。在其他类型的癌症中,如胰腺癌、乳腺癌和结肠癌,淋巴结清扫的标准化已经建立,从长远来看,它改善了肿瘤学结果[18–20]。

本综述的目的是确定潜在可治愈患者中食管癌患者淋巴结转移的局部区域分布,按组织学、肿瘤位置和T分期分层。转移淋巴分布模式的概述可能有助于建立全球统一的分期系统,并有助于食管癌放疗范围和淋巴结清扫范围的标准化。

方法

根据系统评价和荟萃分析(PRISMA)声明的首选报告项目(www.prisma-statement.org)制定了审查方案,并在国际预期系统评价登记册(PROSPERO)数据库(CRD42018102804)中登记。PubMed和Embase于2019年7月22日被搜索。使用下列术语(包括同义词和关系密切的词)作为索引词或自由文本词:“食管癌(包括交界性癌)”、“淋巴结转移”和“淋巴结清扫”。PubMed和Embase.com的完整搜索策略可以在附录A中找到,重复的文章被排除在外。

文章由两个独立的研究人员(EH,SSG)分两个阶段进行筛选:标题和摘要的筛选,然后是全文的检索和筛选。纳入标准如下:描述经胸食道切除术完全2或3野淋巴结清扫的研究,给出或可以计算出每个淋巴结站有淋巴结转移的患者的患病率,腺癌和/或鳞癌和肿瘤位置的数据分别报道。我们排除了描述新辅助治疗后手术的研究(因为新辅助化疗(放射)治疗后的分布可能不同),影像学研究,病例报告,会议摘要和综述,以及英语或荷兰语以外的另一种语言的论文。

数据提取

主要终点是食管癌每个淋巴结站或区域的淋巴结转移率。当可用时,从纳入的研究中提取以下变量:发表年份;国家;研究设计;纳入周期;使用的淋巴结分类系统( (JES, Japan Esophageal Society; AJCC, American Joint Committee on Cancer; other; none);描述如何描述和报告详细的淋巴结区域或站;患者数量;患者特征(性别、年龄);肿瘤组织学;肿瘤位置(胸上段食管、胸中段食管、胸下段食管或胃食管交界处(GEJ));c/p T分期;c/p N分期;手术入路类型;淋巴结清扫(完全2野或3野);免疫组织化学染色的应用;每个淋巴结站淋巴结转移的发生率;淋巴结转移患者的数目;阳性淋巴结的总百分比;每个淋巴结位置切除淋巴结和该站或该区域阳性淋巴结的人数。使用非随机研究方法学指数(未成年人)检查表评估方法学质量。

统计分析

描述性统计总结了纳入研究的特点、患者特征和每个纳入研究的结果。由于并非所有研究都使用了相同的淋巴结站分类或定义,而且一些研究只报道了不同区域的淋巴结数据,而没有报道淋巴结站的数据,因此我们结合了两个常用的系统(JES和AJCC),将淋巴结站分成五个区域:颈部、上纵隔、中纵隔、下纵隔和腹部(表1)。每站报告淋巴结转移数的研究与仅描述每个区域淋巴结的数据的研究分开合并。每个站或区域的淋巴结转移患者的患病率是通过汇总每个淋巴结站或区域的所有淋巴结转移患者,并除以在该站或区域内进行淋巴结清扫的所有患者的总和来计算的。结果根据肿瘤组织学和原发肿瘤位置进行分层。最后,根据pT分期描述淋巴分布模式的研究[21]被合并并单独描述。

结果

文献检索和研究选择的详细情况如图1所示。14项研究[7,22–34]符合纳入标准并纳入本综述。表2列出了纳入研究的特点。总共评估了8952名患者,其中409名(5%)患有腺癌,8543名(95%)患有鳞癌。鳞状细胞癌位于上胸段726例(9%),中胸段5130例(60%),下胸段2687例(31%)。这些研究中没有一项描述患有颈部或胃食管交界处(GEJ)鳞癌的患者。腺癌32例(8%)位于食管远端,377例(92%)位于胃食管交界处(GEJ)。不同研究的c/pT分期不同,但大多数患者都是c/p T3肿瘤。研究人群的详细情况可以在表2和表3中找到。

表1  JES和AJCC淋巴结站和五个淋巴结区域

注:JES = Japan Esophageal Society; AJCC = American Joint Committee on Cancer;本综述中未描述JES分类的淋巴结站5、6、10和12至20。

图1  研究选择流程图。*Chen及其同事的三项研究和Li及其同事的两项研究描述了(部分)相同的患者队列。因此,只有一项Chen等人的研究和Li等人的一项研究包括在内。对于两者,这是一项描述了大多数淋巴结站和/或区域的研究。

表2  参考研究的特点

注:研究按时间顺序显示;JES = Japan Esophageal Society; AJCC = American Joint Committee on Cancer; * 显示数据中肿瘤的部分组合位置;H&E:苏木精-伊红染色法;PAS:糖元染色法;NR:未报道;MINOR score:非比较研究从0到16分,理想分数为16分。

表3 研究人群特征

注:研究按时间顺序显示;; SCC = squamous cell carcinoma(鳞状细胞癌); AC = adenocarcinoma(腺癌); GEJ = gastroesophageal junction(胃食管交界处); CE = Cervical esophagus(颈段); UTE = Upper thoracic esophagus(胸上段食管); MTE = middle thoracic esophagus(胸中段食管); LTE = lower thoracic esophagus(胸下段食管); NR = not reported(未报道); SD = standard deviation(标准差); IQR = interquartile range(四分位数范围);*根据本文报道的结果,病理或临床T、N期均可。

报告标准

报告淋巴结清扫术的标准在不同的研究中有所不同。在1项研究中,患者接受了2野淋巴结清扫术,在9项研究中,患者接受了3野淋巴结清扫,在4项研究中,两种手术都包括在内,导致每个研究的淋巴结转移率不同。另外,不同研究对淋巴结站解剖位置的定义不同;1项研究使用AJCC,5项使用JES,8项没有使用标准分类系统。此外,6项研究描述了每个淋巴结站的淋巴结转移流行率,5项研究仅描述了每个区域的淋巴结转移流行率,3项研究报告了两者的结合。报告的区域和站点在不同的研究中也不同(表2)。有些研究描述为两侧淋巴结站一起,另一些研究则是两侧淋巴结站分开的。有一项研究在报告每个淋巴结站的患者数量时结合了肿瘤的位置,因此不能与其他研究[7]合并。

食管鳞状细胞癌的分布模式

11项研究[7,22,24,26–32,34]描述了鳞癌患者淋巴结转移的位置(n=8543)。表4显示了7项研究[22,26,28–31,34]中每个淋巴结站的淋巴结转移率,这些研究报告了每个肿瘤位置的每个淋巴结站的数据。对于胸上段食管癌患者,淋巴结转移最常见于右侧喉返神经(60%)和颈部食道旁淋巴结(右侧34%和左侧22%)。对于胸中段食管癌患者,右侧喉返神经(23%)、右颈食管旁淋巴结(24%)和胸中段食管旁淋巴结(23%)的淋巴结转移率最高。在胸下段食管癌患者中,胃左动脉(28%)和胸下段食管(23%)的淋巴结转移率最高。6项研究[24,26–28,30,32]描述了每个区域淋巴结转移的位置。这些研究的结果如图2所示。

表4  每个淋巴结站的淋巴结转移率

注:NR=not reported(未报道),数据以淋巴结转移患者百分比与患者数量(淋巴结转移患者数量/本站淋巴结清扫患者数量)表示。此表中仅包括提供每个淋巴结站数据的研究。

图2  鳞状细胞癌患者每个肿瘤部位的淋巴结转移率。(A)=胸上段食管肿瘤,(B)=胸中段食管肿瘤,(C)=胸下段食管肿瘤。数据以该区域淋巴结转移患者的百分比表示。3.3食管腺癌的分布模式

4项研究[7,23,25,33]描述了腺癌患者淋巴结转移的位置(n=409)。一项研究[33]描述了针对GEJ肿瘤的每个淋巴结站转移淋巴结的流行率(表4)。淋巴结转移率最高的淋巴结站依次为胃左动脉旁淋巴结(48%)、胃小弯淋巴结(29%)、脾动脉(26%)、右贲门旁淋巴结(26%)和隆突下淋巴结(25%)。

两项研究[23,25]描述了区域淋巴结转移的位置。综合数据显示,对于GEJ肿瘤患者,20%(4/10)的患者颈部有淋巴结转移,25%(31/124)的患者有腹部淋巴结站转移(其他区域没有报道)。胸下段食管腺癌患者颈部淋巴结转移率为35%(6/17),下纵隔区淋巴结转移率为71%(12/17),腹部转移率为71%(12/17)。

一项研究[7]合并了食管远端肿瘤和GEJ。在这项研究中,食道周围淋巴结的患病率为30%,贲门旁淋巴结的患病率为37%,胃周淋巴结的患病率为35%,腹腔轴部的患病率为14%。

淋巴结转移灶分布与pT分期的关系

三项研究[24,27,30]对每个pT分期的淋巴结转移的流行情况进行了分层。这三项研究都是关于鳞状细胞癌患者。表5显示了每个区域的淋巴结转移率,分为四组:pT1-2和pT3-4患者以及pT1和pT2-4患者。在T分期较高的患者中,每个区域的淋巴结转移率较高,但分布相似。

表5 食管癌患者病理T分期的淋巴结转移情况

注:数据以区域淋巴结转移患者的百分比表示。UTE = Upper thoracic esophagus(胸上段食管); MTE = Middle thoracic esophagus(胸中段食管); LTE = Lower thoracic esophagus(胸下段食管); NR = not reported(未报道)。

讨论

本研究根据2019年7月之前发表的文献,根据组织学和原发肿瘤位置描述食管癌患者淋巴结转移的部位。这是第一次系统地结合现有的淋巴结转移模式的证据,有助于揭示食管癌的淋巴转移模式。这项研究表明,无论原发肿瘤位于何处,鳞癌和腺癌都会转移到颈、胸和腹部淋巴结站。

鳞状细胞癌的淋巴结分布模式

多项研究[7,22,23,25-27,30-33]试图确定食管癌的淋巴结转移模式。这些研究大多只报道鳞状细胞癌。关于食管腺癌淋巴结转移模式的现有证据很少,现有的关于这两种肿瘤类型的文献也非常不同。一些研究报告了每个淋巴结站的数据,而另一些研究报告了每个区域的数据。更复杂的是,并不是所有的研究都遵循相同的淋巴结区域边界,也不是所有的研究都使用相同的淋巴结站解剖学定义。为了定义淋巴结站的解剖位置,一些人使用标准化的分类系统,如AJCC或JES,而另一些人则不使用任何标准化的分类系统。此外,并非所有的研究都报告了进行淋巴结清扫术的情况。此外,本研究不包括一些合并了腺癌和鳞状细胞癌和/或不同肿瘤位置的患者,因为这些因素可能影响分布模式[35-37]而使数据难以解释。总之,这些因素使得难以比较有关食管癌中淋巴结转移分布的现有证据。

对于胸上,中,下段食管鳞状细胞癌,食管周围的淋巴结转移率最高。然而,不仅与肿瘤在同一区域的淋巴结站的淋巴结转移率很高,而且不同区域的淋巴结站也会受到影响。例如,食管下部肿瘤患者中有13%患有右颈淋巴结转移。

腺癌的淋巴分布模式

对于腺癌,尽管数据更为有限,但仍可以看出相似的结果。四分之一(25%)的GEJ腺癌患者有中胸椎旁食管旁淋巴结转移,并且从区域来看,GEJ腺癌的患者中有20%的颈部有淋巴结转移。一个解释可能是食管粘膜下层甚至固有层中存在广泛的淋巴网络,同时有壁内和纵向淋巴引流。该淋巴网络的纵向性质解释了淋巴结转移的解剖部位的变化[38-40]。淋巴管系统复杂性的另一个结果是跳跃转移现象[37]。跳跃转移是没有肿瘤浸润在局部淋巴结中远处淋巴结转移,在早期肿瘤中更常见[10]。目前尚不清楚确切的临床价值是什么,因为文献在预后相关性方面存在冲突[41-43]。

三项研究[24,27,30]报道了鳞状细胞癌患者每个淋巴结站的淋巴结转移与pT分期有关。pT分期较高的患者在每个区域的淋巴结转移患病率增加,而分布仍然相似。尽管这些数字很小;然而,文献指出,较高的T期与更多的淋巴结转移有关[44]。

需要指出的是,这项研究定义了基于未接受新辅助治疗的患者的淋巴结转移模式,因为新辅助化疗(放射)治疗后的淋巴结受累可能不同[45]。目前,大多数国家的治疗标准是新辅助放化疗或围手术期或新辅助化疗。这使本研究结果不太适用于当前的外科患者,未来的主要问题之一是应在新辅助治疗前还是新辅助治疗后,根据淋巴结转移模式确定淋巴结清扫策略。然而,未经治疗的食管癌患者的淋巴结转移位置表明更多关于疾病行为的信息,这是基本的,因为这可以通过针对具有特定特征的患者的淋巴结转移的高危区域来准确地定义新辅助治疗策略。最近的一项研究表明,在新辅助放化疗后,该队列中几乎一半的患者在放射野之外有淋巴结转移,这表明目前的辐射场是不充分的[46]。然而,应该指出的是,对选择性淋巴结区域(转移和非转移)进行放射治疗并不能保证有更好的结果[47]。

本研究存在一定的局限性。首先,正如前面提到的,在淋巴结清扫和淋巴结转移解剖部位的报告方面的研究是非常不同的。这种异质性可能会降低我们汇集的结果的可靠性。此外,并不是所有的研究都可以按淋巴结站汇总(因为它们只描述了淋巴结区域),反之亦然。表2和表4中包含的不同研究使显示的百分比略有不同。此外,很少有研究根据T分期和原发肿瘤的位置对患者进行细分,同时已经证明这些因素影响淋巴结转移[26,48,49]。

如果我们想要确定食管癌的确切分布模式,就需要进行大量设计良好的前瞻性研究。这种研究的一个创举是多国前瞻性TIGER研究 (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03222895) [50]。

结论

食管鳞状细胞癌和腺癌都是侵袭性疾病,可以转移到颈、胸和腹部淋巴结站,无论原发肿瘤的位置如何。对于鳞状细胞癌,可以确定每个站点和区域的淋巴结转移患者的患病率。然而,很少有研究报道食管腺癌淋巴结转移的分布,而且两种肿瘤类型的数据非常不同。这使新辅助(放射野)和外科(淋巴结清扫)治疗中的循证治疗策略复杂化。需要设计良好的前瞻性研究来确定食管癌确切的淋巴分布模式。

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