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肺癌筛查与管理中国专家共识

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肺癌筛查与管理中国专家共识
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我国肺癌发病率及病死率均居恶性肿瘤之首,5年生存率仅为19.7%。要想解决肺癌防治的诸多问题,关键需要进一步推广和完善肺癌筛查及早诊早治策略。

  中国肺癌防治联盟、中华医学会呼吸病学分会肺癌学组携手国内呼吸科、胸外科和影像学科等相关领域知名专家在“肺结节诊治中国专家共识(2018年版)”基础上,参考了国内外最新研究成果和各学科相关指南及共识,制定本共识。

  在传统“4P”(即预防性、预测性、个体化、参与性)疾病诊治模式的基础上,本共识增加了“5P”精准医学及液体活检的内容,旨在更好地体现基于遗传背景与环境差异的个体化肺癌筛查特点。

  筛查的意义

  提高肺癌生存率最有效的方法是二级预防,即早发现、早诊断和早治疗。筛查是早期发现肺癌和癌前病变的重要途径。

  筛查人群

  与美国和欧洲国家相比,我国具有吸烟及被动吸烟人群比例较高、大气污染及肺癌发病年轻化的现状 。

  建议将我国肺癌高危人群定义为年龄≥40岁且具有以下任一危险因素者

  (1)吸烟≥400年支(或20包年),或曾经吸烟≥400年支(或20包年),戒烟时间<15年;

  (2)有环境或高危职业暴露史(如石棉、铍、铀、氡等接触者);

  (3)合并COPD、弥漫性肺纤维化或既往有肺结核病史者;

  (4)既往罹患恶性肿瘤或有肺癌家族史者,尤其一级亲属家族史。

  此外,还需考虑被动吸烟、烹饪油烟以及空气污染等因素。

  肺癌筛查技术1. 影像学

  (1)常规影像

  X线胸片简便、易行和放射损伤少,常被用于术后复查,虽然能够提高肺癌的检出率,但很难发现直径<5~6mm的病变,且存在死角。不建议用于肺癌的筛查。

  (2)胸部CT

  与X线胸片相比,胸部CT可提供更多关于肺结节的内部结构及边缘特征等信息,因此可克服胸片的不足,低剂量CT(LDCT)还可减少肺放射性损伤,更有利于筛查。建议条件允许的情况下尽可能使用16层或以上多层螺旋CT进行肺癌筛查。

  进行LDCT筛查时,应注意潜在的辐射诱发癌变、假阳性率高、过度诊断和增加医疗费用等问题。为避免过度诊断,筛查后可采用常规CT或高分辨率CT等方法进行鉴别诊断。

  LDCT筛查可作为高危人群肺癌筛查可靠的基础检查手段。虽然其精准性和特异性尚需提高,但使用胸部薄层CT的DICOM格式联合人工智能深度挖掘分析可辅助明确肺结节位置、形状、边缘、密度和血管生成等信息,协助鉴别诊断和指导临床治疗,进一步提高筛查的精准度。

  (3)功能显像

  PET-CT检查在肺癌的诊断、分期、治疗评价中均有较高的敏感性和特异性。

  对于LDCT筛查中发现的可疑外周肺结节病灶,PETCT检查是良好的补充。PET-CT在中央型肺癌的早期诊断中亦有一定作用。

  由于具有PET-CT设备的医疗单位较少,加之价格昂贵,可能会影响患者参与性,因此不建议作为常规肺癌初筛手段,仅在胸部CT结果异常及有特殊要求的患者中应用

①对于胸部LDCT提示直径≤8mm的纯毛玻璃结节,一般不推荐应用; ②对于直径>8mm的实性肺结节,推荐PET-CT扫描区分良恶性; ③对于直径>8mm的不能定性的半实性肺结节,建议除常规扫描外,加做延迟扫描以帮助提高阳性率。

  弥散加权磁共振成像(DW-MRI)在肺癌筛查中也具有一定优势。DW-MRI对肿瘤的筛查和诊断比PET-CT 起步晚,但其有无放射污染和核素污染的优势。

  有研究表明,DW-MRI对于6~7mm的肺结节的筛查敏感性和特异性分别为95.2%和99.6%,而8~14mm的肺结节的敏感性和特异性可达100%和99.6%,提示DW-MRI可用作肺癌筛查的替代检查手段。越来越多的证据表明,对于肺结节直径>5mm实性结节且难以接受放射性检查的患者,DW-MRI可作为LDCT或PET/CT的替代检查手段。

  2.肿瘤标记物

  假阳性结节的大量检出是LDCT筛查亟需解决的重要问题,需要其他筛查手段加以补充。

  近年来,表观遗传学、液体活检和生物标记物等肺癌检测技术的进步以及物联网医学等技术的应用为实施“5P”筛查模式奠定了基础。

  为达到“5P”医学要求,需要动态跟踪肿瘤细胞的变化,以便监测其随病程或治疗发生的高度异质性,进而配合筛查和制定精准个体化治疗方案。

  建议根据图1所列的技术流程,优化防治策略和及时干预,以达到事半功倍的效果。

  注:ctDNA为循环肿瘤DNA;cfDNA为循环游离DNA;CTC为循环肿瘤细胞;AI为人工智能

  图1 肺癌发生发展及预测诊断示意图

  (1)常规肿瘤标记物

  目前常用的标记物主要为:

①胃泌素释放肽前体,可作为小细胞肺癌诊断和鉴别诊断的首选标记物; ②神经元特异性烯醇化酶,用于小细胞肺癌的诊断和治疗反应监测; ③癌胚抗原,主要用于判断肺腺癌复发、预后以及肺癌治疗过程中的疗效观察; ④细胞角蛋白19片段,对肺鳞癌诊断有参考意义; ⑤鳞状细胞癌抗原,对肺鳞癌疗效监测和预后判断有一定价值。

  传统的分子标记物通常只能有效检测肺癌晚期患者,而对Ⅰ 期肺癌诊断的阳性率低于10%,故应用时需要斟酌其利弊。

  (2)新型标记物

  0 1肿瘤相关抗原自身抗体

  通过目前通用的免疫学技术,在临床症状出现前5年即可检测到自身抗体。MAGEA1、SOX2、p53、GAGE7、PGP9.5、CAGE、GBU4-5指标在Ⅰ期和Ⅱ期肺癌患者中具有很高的敏感性(62%和59%)。是我国首个批准的肺小结节血液辅助检测指标;

  肿瘤免疫应答信号反映的肿瘤生物活性侵袭或惰性趋势,对于临床联合影像学评估肺小结节与发现早期肺癌有重要信息提示价值。自身抗体谱检测可能是一项有价值的早期肺癌筛查技术,但仍需进一步的中国人群最有效的组合及验证。

  免疫功能标记物具有简便、易行、价廉、易掌握、损伤少、患者参与性高等特点,可能在今后的精准筛查中发挥重要作用。

  0 2循环肿瘤细胞(CTC)

  CTC是指从恶性肿瘤原发部位脱落,通过血管或淋巴系统进入血液循环的细胞,它能够反映肿瘤组织的情况。已有研究证实,CTC与肺癌分期有关,且可能预测患者靶向治疗的疗效。

  我国一项多中心大规模临床试验结果表明,通过叶酸受体靶向PCR的CTC检测技术,肺癌检测的灵敏度和特异性分别为80.2%和88.2%,其中Ⅰ期非小细胞肺癌患者的诊断灵敏度达到67.2%。该技术是目前国内唯一、也是首个经国家食品药品监督管理总局批准应用于临床肺癌CTC检测的试剂盒。此外,CTC检测联合影像学检查可以大大提高肺结节诊断的特异性。但仍需要大样本多中心和更具说服力的研究。

  0 3ctDNA及其他血液组分

  目前NCCN指南已批准,可通过ctDNA检测EGFR等基因突变指导非小细胞肺癌临床用药。但广泛推广这一技术进行基因突变检测仍需更多的有效性证据。

  0 4基于表观遗传学检测

  表观遗传学是研究基因的核苷酸序列不发生改变的情况下基因表达的可遗传的变化的一门遗传学分支学科 ,包括DNA甲基化、组蛋白乙酰化和染色质构象变化等。

  随着环境医学研究的不断深入,表观遗传的重要作用得以凸显,表观遗传的改变不仅可以解释某些疾病的发病机制,而且还可以作为疾病早期诊断和预防的标志。其中DNA甲基化被视为是最有可能的表观遗传学记忆储存途径。

  基因组印迹是表观遗传学中基因调控的一种方式。肿瘤发生早期,印迹 基因中沉默状态的等位基因发生去甲基化而被激活 ,呈现双等位基因表达(印迹缺失),甚至出现多等位基因表达(拷贝数异常)。印迹基因在肿瘤生长过程中会出现变化,故对于高 风险患者 ,筛查时应该动态观察其表达水平。

  DNA甲基化是一种非常有潜在价值的标记物。研究发现,在肺癌组织及痰液标本中多种基因甲基化水平均明显高于肺良性及健康对照组,在肺癌组织及痰液标本中多种基因甲基化水平均明显高于肺良性及健康对照组。如SHOX2的超甲基化可以区别肺癌及肺脓肿、感染、阻塞性肺疾病等其他良性肺部疾病,敏感性及特异性分别达到 68%及95%,提示SHOX2超甲基化可作为辅助肺癌诊断的标记物之一。

  以液体活检为基础的检测技术可以在无法获得病理活检样本时在细胞水平及分子水平诊断早期肺癌,且具备简便、易行、易掌握、无损伤以及预测性、个体化和患者参与性高等优点,更适合肺癌筛查和指导预防,尤其是亚临床阶段的筛查

  3.支气管镜筛查

  影像等非创伤性技术很难回答如何对长期大量吸烟、易患中央型鳞癌的高危人群进行筛查等问题,特别是对于影像学阴性但反复血痰的患者;也难以及时诊断痰脱落细胞阳性的早期中央型肺癌。

  (1)自荧光支气管镜(AFB)

  AFB检查技术具备灵敏度高、特异性好、有预测性及可个体化操作等优点,对于早期中央型肺癌,特别是CT难以显示的支气管腔内小病灶优势明显。因为常规白光支气管镜(WLB)难以发现一些黏膜和黏膜下早期病变。对于痰液发现恶性细胞而WLB检查未看到病变的患者,需要AFB检查。

  对长期大量吸烟的中央型鳞癌高危人群,特别是影像学检查阴性但反复血痰的患者,AFB检查具有重要意义。

  (2)荧光共聚焦显微镜(FCFM)

  FCFM是近年成功研发的技术,可与AFB结合用于肺癌早期诊断。在癌前病变中存在基底膜网状板纤维结构的变化,可使用FCFM联合支气管镜早期发现支气管壁内的肿瘤。需要操作者有一定的气管镜使用经验,也需要有经济实力购置。基于以上原因,不作为常规推荐,有条件的中心可酌情开展。

  4. 痰液筛查

  痰液细胞学检查是肺癌诊断中较为便捷、经济的方法,且因患者易接受、特异性较高等优势而广泛应用于肺癌的筛查。

  除了传统的直接涂片法,新的检查方法还包括液基薄层细胞学制片技术和痰沉渣琼脂石蜡双包埋切片。液基薄层细胞学检测技术对肺癌诊断及分型的准确率均高于直接涂片法。

  痰液细胞学检查是一种特异性很高而敏感性较弱的手段 ,使用分子生物标记物可增强肺癌检测的敏感性,包括羧基苯基卟啉标记的痰液细胞、痰液甲基化基因检测等可用于肺癌的早期筛查和辅助检测。

  痰液检查仍存在一定的局限性,因此只能对肺癌诊断起提示作用,而不能作为主要筛查手段。建议将痰液检查与其他方法联合使用,可提高阳性诊断率。

  5. 推荐筛查技术:

  (1)LDCT

  LDCT可作为高危人群肺癌筛查的可靠检查手段。推荐筛查周期每年1次。

  (2)肿瘤标记物

  常用的标记物胃泌素释放肽前体、神经元特异性烯醇化酶、癌胚抗原、细胞角蛋白19片段对肺癌诊断有参考价值,但阴性不能排除肺癌。

  新型标记物对亚临床筛查意义重大,由于多数处于研发阶段,且价格昂贵,不作为常规筛查手段。目前仅有肿瘤抗原自身免疫抗体经国家食品药品监督管理总局批准应用,敏感性及特异性较高,可根据具体情况酌情应用。

  (3)支气管镜

  微创检查手术不作为常规筛查手段,但对于痰脱落细胞阳性者及影像学未见异常又高度怀疑肺癌者,临床医师需要根据患者要求酌情选择支气管镜下活检作为辅助筛查方法。

  (4)痰液细胞学检查

  痰液细胞学检查是一种特异性很高而敏感性较弱的手段,不作为常规肺癌筛查手段。可作为肺癌常规筛查的补充。

  筛查管理

  初步筛查,可参考流程图2进行初始筛查。对高危因素人群,特别是无症状者也要严格遵照医嘱定期复查。

  图2 肺癌筛查推荐流程

  执笔者

  王琪 、张晓菊 、胡洁 、白春学

  (排名不分先后)

  专家组成员

  (排名不分先后)

  白春学(复旦大学附属中山医院 上海呼吸病研究所)

  白 莉(陆军军医大学新桥医院) 白书忠(中华医学会健康管理学分会) 陈良安(解放军总医院) 陈 宏(哈尔滨医科大学附属第二医院) 丁礼仁(浙江大学医学院附属第二医院) 郭述良(重庆医科大学附属第一医院) 郭其森(山东省肿瘤医院) 葛 棣(复旦大学附属中山医院) 洪群英(复旦大学附属中山医院 上海呼吸病研究所) 胡成平(中南大学湘雅医院) 胡 洁(复旦大学附属中山医院 上海呼吸病研究所) 黄建安(苏州大学附属第一医院) 黄云超(云南省肿瘤医院) 金 阳(华中科技大学同济医学院附属协和医院) 李为民(四川大学华西医院) 李 强(同济大学附属东方医院) 李亚斐(陆军军医大学) 毛红菊(中国科学院上海微系统与信息技术研究所) 钱桂生(陆军军医大学新桥医院) 施纬斌(复旦大学附属中山医院 上海呼吸病研究所) 史大鹏(河南省人民医院) 宋 勇(东部战区总医院) 孙加源(上海交通大学附属胸科医院) 田京发(中华医学会健康管理学分会) 王广发(北京大学第一医院) 王 凯(浙江大学医学院附属第二医院) 王洪武(应急总医院) 王 琪(大连医科大学附属第二医院) 吴晓梅(哈尔滨医科大学附属第二医院) 伍建林(大连大学附属中山医院) 肖湘生(第二军医大学长征医院) 肖 奎(中南大学湘雅二医院) 徐俊玲(河南省人民医院) 杨泮池(台湾大学) 杨拴盈(西安交通大学第二附属医院) 阎锡新(河北医科大学第二医院) 张国俊(郑州大学第一附属医院) 张国祯(复旦大学附属华东医院) 张 艰(空军军医大学西京医院) 张 捷(吉林大学第二医院) 张黎川(大连大学附属中山医院) 张晓菊(河南省人民医院) 赵培革(聊城市人民医院) 周承志(广州医科大学附属第一医院) 朱晓莉(东南大学附属中大医院)

  以上内容源自:医脉通呼吸频道;中国肺癌防治联盟,中华医学会呼吸病学分会肺癌学组,中国医师协会呼吸医师分会,肺癌工作委员会,肺癌筛查与管理中国专家共识[J].国际呼吸杂志.2019,39(21):1604-1615.

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