肺部磨玻璃结节术后急性肺动脉栓塞的防治策略

随着低剂量多层螺旋 CT 在体检中的普及,磨玻璃结节(ground-glass nodule,GGN)检出率不断增高。通过外科手段切除 GGN 的患者也日渐增多,急性肺动脉栓塞是 GGN 患者围术期的严重并发症,也是住院期间死亡的主要原因之一。急性肺栓塞(pulmonary embolism,PE)是静脉血栓栓塞(venous thromboembolism,VTE)最严重的临床表现,也是深部静脉栓塞(deep vein thrombolsis,DVT)的后果。大多数流行病学数据都来源于 PE 的资料,也代表了 VTE 的数据。普通人群中 VTE 的发病率为 1‰~2‰[12]。胸外科多以肺癌患者作为研究人群统计 VTE 患病率。Christensen 等[3]系统回顾了近 60 年肺癌术后发生 VTE 的相关文献资料,共纳入 19 项研究,统计肺癌术后 VTE 的总发生率为 2.0%(0.2%~19.0%)。然而对于 GGN 合并急性 PE 患者的临床资料较少[4]。本文将综述 GGN 患者围术期发生急性 PE 的危险因素、诊断流程、风险评估、预防措施和治疗策略。

1   高危因素

各类研究表明肺部 GGN 切除术后患者至少是急性 PE 的中危人群,目前公认的危险因素包括:临时因素(手术、术后制动、输血、中心静脉导管留置、化疗等)和长期因素[高龄、肥胖、吸烟、肿瘤、既往 VTE、脑梗史、高脂血症、冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)、高血压、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、血栓性静脉炎、静脉曲张以及遗传因素等][5]

GGN 切除手术增加 PE 风险的机制包括:(1)手术破坏了凝血平衡机制导致血液呈高凝状态;(2)手术期间固定体位以及全身麻醉后肌松状态致使静脉血液流速降低,血液淤滞,回心血量减少,血管内皮细胞缺氧和营养缺乏导致血管内皮损伤等[68]

2   诊断与临床风险评估

2.1   临床表现

PE 的临床表现缺乏特异性,尤其应当与胸外科术后肺不张、气道痰堵等引起的呼吸困难等临床症状相鉴别。小的肺栓塞(栓塞面积<20%)可无明显症状,或仅有发热、短暂气促、胸背疼痛、咳嗽、咯血、心悸、多汗或血压下降等不典型症状。大块或多发性肺栓塞(栓塞面积>50%)时,可出现典型的栓塞四联症:突发性呼吸困难;胸背疼痛(吸气时加重,常呈胸膜炎样疼痛,少数类似心绞痛发作);咯血在栓塞后 24 h 内发生;剧烈咳嗽[5]。高危肺栓塞往往表现为下床活动后突发晕厥、休克,严重者甚至心跳骤停。

2.2   实验室检查

D-二聚体是急性 PE 诊断的筛选指标(低于 500 μg/L 者发生急性 PE 的可能性较低),经过年龄校正后的 D-二聚体阈值(阈值:50 岁以上年龄×10 μg/L)在老年患者中应用更准确[911]。肌钙蛋白是心肌损伤最敏感和特异的标志物,B 型利钠肽(BNP)主要由心室肌细胞产生,可敏感反映右室功能障碍。BNP 和肌钙蛋白对于 PE 的诊断意义不大,但可预测右心室功能障碍和死亡率,用于指导急性 PE 早期死亡风险分层。一个包括 16 项研究的 Meta 分析提示,BNP>100 pg/mL 是急性 PE 患者死亡的重要风险因素,而 N 末端 B 型利钠肽原(NT-pro BNP)>600 ng/L 时,患者短期病死率增加 16 倍[12]。大面积 PE 患者通常检测出肌钙蛋白升高,后者与恶化的右心室功能、死亡率呈正相关[13]

2.3   影像学检查

(1)肺动脉 CT 血管成像(CTPA) CTPA 是目前诊断 PE 的金标准之一,其敏感性和特异性均超过 95%[14]

(2)肺通气和肺灌注显像(V/Q 肺扫描) 对于妊娠、对比剂过敏或肾功能衰竭患者,V/Q 肺扫描可作为 CTPA 的替代检查。

(3)双源双能量 CT 肺灌注成像 双源 CT 采用双能扫描方式,仅扫描一次就能提供 PE 相关的解剖结构及功能性肺灌注的信息,有利于 PE 的早期发现和获得精确解剖定位[1516]

(4)肺血管造影 属于侵入性检查,已被 CTPA 等无创性检查方法替代。

(5)超声心动图 诊断价值有限,主要适用于不宜搬动的危重患者,可评估有无流出道梗阻、右心室扩大或运动减弱。有助于急性 PE 患者的危险分层和预后判断[17]

(6)心电图和胸部 X 线片 心电图和胸部 X 线片诊断急性 PE 的敏感性和特异性较低。心电图可提示右心功能不全(胸前导联 T 波倒置、新发生的右束支阻滞或 SⅠQⅢTⅢ波群),胸部 X 线片偶而可表现为 Hampton 驼峰征、Westermark 征或 Palla 征[1819]

2.4   急性 PE 的临床风险评估

尽管 PE 的症状和常规检查缺乏敏感性和特异性,但结合临床判断和风险评估量表有助于区分疑似患者。在行特殊检查前初步评估 PE 的临床概率,以提高 PE 的确诊率。常用的 PE 风险评估量表包括:Wells 评分和改良的 Genava 评分[20]。Wells 评分和改良的 Genava 评分适用于普通疑似 PE 人群的临床预测;根据相关危险因素对患者进行评分,据此将患者分为低危、中危、高危、极高危四类,其评分越高,PE 风险越高。而 Caprini 栓塞风险评估表更适用于外科手术患者,用于制定围手术期的肺栓塞预防策略[2122]

疑似 PE 的症状包括:新发呼吸困难、呼吸困难加重,胸痛或持续性低血压而无明显诱因。应首先判断临床症状的严重程度,评估血流动力学状态,血流动力学稳定者可先行 PE 风险评估再制定后续的诊断流程(图 1)。

3   预防措施

所有 GGN 患者建议术前常规筛查高危因素,依据 2005 版 Caprini 风险评估模型对所有患者进行肺栓塞风险预测,并采取相应的物理和/或药物性预防措施,有利于降低 GGN 术后肺栓塞的发病率与死亡率[2324]

术前预测低危或中危者,术中及术后可采用弹力袜、气压式肢体压迫治疗装置等物理预防。气压式肢体压迫治疗装置通过加速血液循环、促进静脉血回流速度及回流量来预防深静脉血栓[25]

术前预测高危者,如术后出血风险较小,应给予物理预防联合低分子肝素等药物预防。推荐使用低分子量肝素或磺达肝葵钠皮下注射。术前已接受抗凝治疗者,应缩短停药时间,如术后引流量不多,术后第 1 d 即可恢复药物抗凝。术后如出现下肢水肿,应及早排查下肢深静脉栓塞的可能。早期下床活动,尽早拔除中心静脉导管,术后常规不使用止血药物,慎用血凝酶、蛇毒血凝酶等,避免不必要的输血都是预防急性 PE 的有效措施。

4   治疗策略

PE 病情的严重程度与肺动脉内血栓的形状、分布及血栓量的多少并不一定成正比。应根据临床表现的严重程度、简化版的肺栓塞严重指数(PESI )评分(sPESI:年龄>80 岁 1 分+癌症 1 分+慢性心力衰竭/慢性肺病 1 分+脉搏≥110 bpm 1 分+收缩压<100 mm Hg 1 分+动脉血氧饱和度<90% 1 分=6 分)、是否合并右心功能不全以及 BNP 等指标评估患者早期死亡风险(图 2),指导下一步的治疗方案[5]

图2 磨玻璃结节切除术后急性肺栓塞的治疗策略

PE:肺栓塞;PESI:肺栓塞严重指标;sPESI:简化版肺栓塞严重指数;PESI 分级Ⅲ~Ⅳ级提示 30 d 死亡率中到极高;sPESI>1 分提示 30 d 死亡率高;对于伴有休克或低血压的 PE 患者无须评估 PESI、sPESI 或实验室检查;对于 PESI 分级Ⅰ~Ⅱ或 sPESI=0 的患者,若血浆标志物升高或影像学提示右室功能不全,也被列为中低危组图选项

急性心源性休克型 PE 常见于胸外科术后 1 周,首发表现为心跳骤停、休克或持续性低血压等。此类患者病死率极高,应就地抢救,短期内减少搬运,心肺复苏,气管插管,机械通气,以期改善氧合和血流动力学状况。如高度疑诊急性 PE,血流动力学不稳定合并右心功能不全者,排除溶栓绝对禁忌,权衡出血风险后,宜尽早溶栓治疗。阿替普酶是目前临床上最常用的全身溶栓药物,常规首次剂量 10 mg,体重≥65 kg 者 90 mg 作为维持剂量,在 2 h 内输注。我国 VTE 研究组开展了 rt-PA 治疗急性肺栓塞的临床研究,半量 50 mg 溶栓的有效性相似且更安全,体重<65 kg 的患者出血事件明显减少[26],也是目前国内大多数医院采用的溶栓方案。

即使是 GGN 行楔形切除术后 1 周内发生急性 PE 的高危患者,在采用溶栓治疗时仍应充分评估出血风险[27]。根据患者术中止血的充分性、术后引流量等因素综合判定,充分评估胸腔出血和 PE 的风险效价比。推荐给予初始剂量的阿替普酶(10 mg),严密观察胸腔引流量、生命体征变化和右心负荷的改善情况,密切关注血气分析变化(氧合指数),再评估是否需要继续给予阿替普酶的维持剂量(总剂量不超过 50 mg),以减少致死性胸腔出血或颅内出血的发生[28]。阿替普酶的半衰期较短,溶栓后应继续使用普通肝素维持。溶栓后,患者短期内可出现胸内大量出血,应在保障充分引流的前提下,大量输血输液支持治疗,维持水电解质平衡。介入或手术取栓是溶栓治疗失败或存在溶栓绝对禁忌者的替代治疗,但围术期病死率高,需审慎考虑[29]。2015 年 Chest 杂志上发表的 PERFECT 临床试验结果显示:经皮导管介入治疗大面积和次大面积肺栓塞的临床治愈率高,肺动脉压和右心功能明显改善,试验中并未发生介入相关并发症和术后的出血事件。但这一技术国内尚未普遍开展,文献报道较少[30]

如患者血流动力学稳定,但右室功能不全(经床旁心超或者 CTPA 证实),同时伴有持续的心肌标志物水平的升高(BNP 和肌钙蛋白),归类为中高危患者,应给予普通肝素治疗,每 2 h 监测一次活化部分凝血活酶时间(APTT),并密切监测。血流动力学一旦趋于不稳定,应考虑小剂量溶栓。对于血流动力学稳定的低危和中低危 PE 患者,应尽可能行 CTPA 明确肺动脉栓塞的程度,采用普通肝素、低分子肝素或磺达肝葵钠抗凝治疗。抗凝治疗后随访 CTPA,观察肺动脉内血栓的变化。RECOVER 研究、EINSTEIN 扩展研究和 AMPLIFY 扩展研究等表明新型口服抗凝药既有效(在预防症状或致死性 VTE 的复发)又安全(尤其是大出血方面),比标准的维生素 K 拮抗剂(VKA)疗法更安全[3133]。目前国内已批准的两种新型口服抗凝药为达比加群酯和利伐沙班,无需重叠治疗和监测国际标准化比值(INR),临床效果较好。

下腔静脉滤器不推荐常规应用于急性 PE 患者,仅适用于存在抗凝禁忌且无法接受抗凝治疗者,建议使用可回收型滤器[34]

5   初始治疗失败后的再治疗

若患者初始抗凝治疗失败,逐渐出现血流动力学不稳定或呼吸衰竭,应考虑调整为溶栓治疗。若溶栓治疗失败,应考虑再次溶栓、介入或手术取栓,以缓解急性 PE 的血栓持续梗阻状态[27]

6   后续治疗与随访

对于急性 PE 长期抗凝疗程的建议:GGN 切除术后急性 PE 治疗有效的患者,是否继续抗凝治疗与患者症状的缓解程度以及栓塞随访的结果相关,继续抗凝治疗的时限尚待商榷。应充分权衡 PE 的危险因素和抗凝所致出血风险和停止抗凝带来的 PE 复发风险三方面因素,目的是将 PE 复发和出血风险降至最低。对于由手术引起的急性 PE 患者,推荐抗凝治疗 3 个月;对于由非手术暂时危险因素引起的急性 PE 患者,推荐抗凝治疗 3 个月;无明确诱因的 PE 患者,推荐抗凝治疗至少 3 个月,优于短期治疗[35]。在急性期治疗的前 5~10 d 内应用肠外抗凝药物(普通肝素、低分子肝素或磺达肝葵钠),随后口服 VKA(华法林)维持抗凝治疗,该药起始治疗时需与肠外抗凝药物进行重叠至少 5 d 直至 INR 达到 2.0~3.0 两天。也可口服新型抗凝药物(达比加群酯、利伐沙班等),无需重叠治疗和监测 INR,仍需注意出血风险。出院前,应再次行 sPESI 评估,抗凝期间需密切监测患者凝血状态:华法林剂量稳定前应数天或每周监测一次 INR,当 INR 稳定后,每 4 周监测 1 次[36]

7   预后

PE 的预后受到患者基础情况及 PE 严重程度两方面的影响,急性 PE 诊断后 3 个月内死亡率约为 10%,短期风险与 PE 严重性有显著联系,而长期预后则主要受基础状态影响。sPESI 是预测 PE 预后的有效方式,血流动力学不稳定者病死率最高,需要溶栓等积极治疗,但伴有右室功能障碍或心肌损伤的血流稳定的 PE 患者,仍有高达 5%~15% 的短期病死率[5]

8   总结与展望

急性 PE 是肺部 GGN 患者围术期的严重并发症之一,对于择期行肺部 GGN 切除术的患者推荐应用 2005 版 Caprini 风险预测模型筛选高危人群,合理采用物理或药物预防措施。对于肺部 GGN 术后发生 PE 的患者,尽早诊断并全面评估 PE 的危险分层、手术创面和引流量等出血风险后,给予符合国人体质的抗凝或溶栓剂量,加强溶栓过程中的管理,从而降低围术期急性 PE 的病死率。

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