Management of ground-glass opacities in the lung cancer spectrum

研究背景

由于低剂量CT(LDCT)有放射剂量小、检查价格低廉、普及程度高等优点,中国人群在体检时通过LDCT筛查肺部结节越来越普遍。LDCT检查的重要临床意义之一便在于“薄层扫描”,在尽早发现早期, 抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。甚至低风险肺部病变方面有着极大的优势。临床上将这类极早期肺部病变称为GGO。根据文献报道,西方国家的GGO检出率在3.3%~4.4%;亚洲国家中,韩国的GGO检出率为2.7%;而在中国,一项针对医院工作者的筛查结果显示,GGO型肺癌占筛查发现肺癌的比例高达95.5%。

虽然GGO仅是一种非特征性的影像学描述,但是长期存在的GGO具有一定的恶性倾向,并被认为是肺腺癌的惰性亚型,其病理特征常常是浸润前病变,或者早期浸润性肺腺癌。因此,临床医生需要熟悉掌握GGO的临床病理特征以及影像学特征,通过系统性地长期管理GGO患者,从而在恰当的时机做出合适的临床诊疗决策。

研究方法

检索来自Pubmed/MEDLINE数据库,文献检索的截止日期为2020年2月25日,检索关键词包括磨玻璃样阴影(GGO,ground glass opacity)、磨玻璃样结节(GGN,ground glass nodules)、部分实性结节(part solid nodule)、亚实性结节(subsolid nodule)。具体纳入本次分析的文献,详见图1。

图1. 文献筛选过程

研究结果

1. GGO的影像学定义:肺部薄雾状模糊阴影

研究者最初在1989年根据高分辨率CT的检查结果描述了“CT密度薄雾样增强”的影像学表现。1991年,首次定义磨玻璃样阴影(GGO,ground glass opacity)用来描述一系列肺部病变的特征,比如肺泡炎、特发性肺部纤维化、脱屑性间质性肺炎或肺泡蛋白沉积症等。随后,Remy-Jardin等人系统性定义了高分辨CT检查出的GGO特征。直到1996年,研究者发现,GGO可能是肺腺癌的早期征象。因此,目前对GGO的定义是肺部薄雾状模糊阴影,且可见其内部的肺血管纹理或支气管纹理。最常使用的GGO亚型分类,将GGO分为了纯GGO以及部分实性GGO。其主要的评价指标是实性成分最大直径与肿瘤最大直径比值(CTR, consolidation-to-tumor ratio)。

2. GGO的分子病理特征:可以表现为多种肺腺癌病理亚型

从病理特征方面来看,GGO可以是良性病变(比如间质性纤维化、肺部炎症或肺部局部出血灶),也可以是恶性病灶(比如浸润前肺腺癌、浸润性肺腺癌)。

最初有研究者认为,GGO的病理特征是浸润性肺腺癌的低级别生长亚型,即贴壁样生长方式。但是,随后的多项研究相继否定了上述判断。陈海泉教授团队对于I期浸润性肺癌的研究结果显示,146例纯GGO中,81例为贴壁样为主型肺腺癌,59例为腺泡样为主型肺腺癌,还有乳头状为主型肺腺癌(5例)以及浸润性黏液性肺腺癌(1例)。因此,GGO的病理特征不仅仅局限于贴壁样,还可以表现为浸润性肺腺癌的多种更高级别的不同生长方式,比如腺泡样、乳头状等为主型肺腺癌。

GGO的分子特征也是研究热点之一,但是也存在较大的争议,因此临床上还是需要进行具体的基因检测来指导后续治疗。

3. GGO患者的临床预后:GGO大小以及实性成分的长期动态变化均重要

GGO患者的临床预后普遍较好。根据既往报道的中国患者数据来看,纯GGO、部分实性GGO和实性结节的5年RFS率分别为100%、87.6%和73.2%。这与国外文献报道的数据大体一致,比如Hattori等研究者发现诊断为ⅠA期肺腺癌的GGO患者,其5年总生存(OS)率达到91.2%,实性结节则为68.9%。因此,最新的肺癌TNM分期中,将部分实性结节中的实性部分大小作为判断肿瘤T分期的标准,而纯GGO的T分期则为cTis;实性成分≤ 0.5 cm、0.6 ~ 1.0 cm、1.1 ~ 2.0 cm和2.1 ~ 3.0 cm的部分实性结节,其T分期分别为cT1mi、cT1a、cT1b和cT1c。

但是,随后也有研究发现,对于部分实性结节,无论是其实性成分还是整个结节的最大直径,都不是肺腺癌患者的生存预后指标。因此,临床上除了需要关注GGO的大小之外,还需要长期随访观察GGO的动态变化,以便及时做出手术切除或者其他临床决策。

4. GGO的手术治疗决策

(1)亚肺叶切除

临床上对于GGO的判断,重点在于鉴别良性或者恶性肺部结节。如果考虑GGO为肺腺癌,手术完全性切除是首选治疗方案,另外还需要考虑具体的手术方式以及切除范围。目前,早期肺癌的标准手术方式是肺叶切除,但是肺叶切除存在一定的过度治疗风险。随着术中冰冻病理诊断的发展,GGO的术式选择策略也得到了较大程度的改善。

陈海泉教授团队分析了803例Ⅰ期外周型肺腺癌的术中冰冻病理结果,发现术中冰冻病理能够精确区分浸润性肺腺癌与恶性程度较低的浸润前病变,包括非典型腺瘤样增生(atypical adenomatous hyperplasia, AAH)、原位腺癌(adenocarcinoma in situ, AIS)或者微浸润性肺腺癌(minimally invasive adenocarcinoma, MIA)。术中冰冻病理与术后石蜡病理的诊断符合率高达96%。

(2)需要综合考虑GGO大小以及CTR

对于GGO手术范围的选择,需要根据GGO大小和CTR来综合判断GGO的恶性侵袭程度及可能性来指导决策。既往研究中对于GGO大小以及CTR临界值的判定多有不同。综合NCCN指南来看,对于最大直径≤2cm、CTR≤0.5的GGO,临床上首选局部性切除手术。但是,对于CTR>0.5的GGO,目前还未达成术式选择的共识。目前有两项正在进行的随机临床对照试验,即来自日本的JCOG 0802以及来自美国的CALGB 140503研究,希望未来能对CTR>0.5的GGO治疗提供更多的证据。

(3)是否有必要进行系统性纵隔淋巴结清扫

系统性纵隔淋巴结清扫是减少肺癌复发的重要手术手段,但是并非适用于所有的肺腺癌。既往研究显示,虽然系统性纵隔淋巴结清扫相比于系统性纵隔淋巴结采样能够检出4%的隐匿性N2肺癌,但是并未能提高患者的总体生存。此外,AIS/MIA以及贴壁样为主型肺腺癌很少出现纵隔淋巴结转移,对此类患者进行系统性淋巴结清扫也并不能进一步提高患者的生存率。陈海泉教授团队研究发现对于影像学表现为GGO成分为主的肺腺癌患者,系统性纵隔淋巴结清扫并非是必要的。但目前也仍然需要前瞻性的临床研究来证实。因此,复旦大学附属肿瘤医院正在进行一项基于影像学检查来指导淋巴结清扫范围的临床试验(NCT03216551)。

5. 多发性GGO的临床管理

临床上还有另外一类患者表现为同时性多发肺部结节,发生率约为3.7%~8%。针对这部分患者,诊疗的关键在于鉴别同时性多发肺部结节还是肺内肿瘤转移病灶。

1975年,Martini以及Melamed等人首先提出了Martini-Melamed标准,认为病理亚型不同的肺腺癌即可诊断为多原发肺癌。2014年,陈海泉教授团队提出需要结合病理诊断以及驱动基因突变来综合判断是否为同时性多发性肺癌,并在2019年根据IASLC对于多发性GGO的TNM分期取最高T分期的策略,重新修正了同时性多发肺部结节的判断标准,即多发性GGO或者存在1个实性结节以及1个/多个GGO的病例也需要按照多发性肺癌来治疗。

但是,目前还没有达成针对多发性GGO治疗策略的共识。陈海泉教授团队根据既往发表的研究结果认为,对于考虑恶性的肺部亚实性结节、便于手术切除的同侧肺部多发的纯GGO或者虽然分布在双侧肺但是在长期随访过程中发现GGO增大或者实性成分增加的的多发性GGO,临床上均需要考虑进行手术切除。由此可见,对于多发性GGO的手术诊疗策略,需要综合考虑GGO大小、部位、CT检查是否存在肿瘤恶性征象、患者身体状况、肺功能以及对手术的耐受性等多重因素。

6. GGO的过度诊断和过度治疗

由于GGO的异质性较高,且GGO患者的预后普遍较好,临床上也需要注意避免对GGO的过度诊断和过度治疗。Detterbeck等研究者提出根据肺部结节的生长速度,将其分为快速生长型、一般生长型、慢性生长型、极度慢性生长型以及无生长甚至可以自发消退型GGO。但是,这种分类方法在现实世界中很难进行量化界定,而且目前还没有关于自发消退型GGO的文献记载。因此,在临床实践过程中,对于GGO的诊疗避免过度治疗就在于两个关键点,即不把良性GGO按照恶性结节来治疗,以及不把GGO型的早期肺癌当作实性肺结节来治疗。

陈海泉教授团队在文章中给出了GGO临床诊疗的具体建议。首先,对于新发的GGO病灶,需要随访4~6个月,以避免过度治疗良性GGO。短期内的随访观察能够帮助临床医生根据GGO的变化更好地判断GGO是否为恶性。此外,即便GGO为恶性,短期的观察策略也不会显著影响手术策略或者患者的生存预后。第二,对于小GGO病灶,尤其是磨玻璃成分为主的GGO,首选亚肺叶切除术,而不建议进行肺叶切除联合系统性纵隔淋巴结清扫。第三,对于持续存在的GGO,长期随访观察策略或者手术切除策略各有利弊,还需要考虑手术并发症的风险。但是,在临床实践中,亚肺叶切除小GGO并不会导致患者肺功能的严重受损,显著降低了手术并发症的发生率。第四,即便是长期随访,也要避免过度随访。Fleischner学会指南推荐,持续存在GGO的随访频率为每年或者每2年做一次CT检查。对于手术病理为AIS/MIA的GGO患者,术后随访更不需要过度频繁,如果不存在高危因素,根据患者的年龄,术后3~5年以后再复查胸部CT即可。最后,GGO型肺腺癌多发生于年轻非吸烟女性,是通常认为的肺癌低风险人群,因此,建议提高对年轻非吸烟女性人群的筛查率。但是,由于GGO较为惰性,对于初次筛查阴性的患者,可以在5~10年以后进行复查。

研究结论

GGO的影像学特征是肺部薄雾状模糊阴影,可见其内部的肺血管或支气管纹理;其病理特征可为良性,也可为浸润前肺腺癌或者浸润性肺腺癌,但恶性GGO的生物学特征较为惰性,患者的5年RFS率较高。临床上的诊断关键是鉴别良性肺结节与恶性肺结节,并鉴别同时性多发GGO以及肺内多发转移癌。鉴别诊断的标准以及治疗决策的制定,主要在于GGO的大小、实性成分比例,以及随访观察过程中GGO的动态变化。一般建议,针对初次发现的GGO进行短期(4~6个月)的随访观察,亚肺叶切除是首选手术策略。对于GGO的全程管理,最为关键的还是扩大LDCT的筛查范围,从而便于临床医生尽早开始对GGO的随访观察,并及时制定最为恰当的治疗决策。同时,GGO恶性侵袭度较低,临床上还需要有更多的规范化诊疗指南,以避免GGO的过度诊断和过度治疗。

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