肺部疾病文献

PD-1/PD-L1 抗体治疗晚期非小细胞肺癌研究进展

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PD-1/PD-L1 抗体治疗晚期非小细胞肺癌研究进展
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肺癌为患病率、致死率最高的肿瘤之一。2018 年肺癌新发患者预估占所有肿瘤的 11.6%,死亡患者占所有肿瘤的 18.4%[1],均以非小细胞肺癌(NSCLC)为主。目前,晚期 NSCLC 标准化疗缓解率、生存期延长有限,能接受基因靶向治疗的患者范围小且后期耐药不可避免[2]。随着肿瘤免疫研究的深入,免疫检查点程序性死亡受体-1/程序性死亡配体-1(PD-1/PD-L1)的发现给晚期 NSCLC 治疗带来新思路。

1   抗肿瘤免疫

抗肿瘤免疫是机体抵抗肿瘤最重要的防护,抗原呈递细胞(APC)捕捉肿瘤释放的抗原呈递给 T 细胞,激活的效应 T 细胞特异性浸润“肿瘤床”并杀死肿瘤细胞,释放更多肿瘤抗原,形成肿瘤-免疫循环。该过程中既有正性共刺激分子增强免疫应答,也有负性共刺激分子作为免疫检查点调节免疫,避免机体正常细胞受攻击。恶性肿瘤机体免疫中,共刺激分子异常,影响免疫循环,减弱抗肿瘤免疫,形成免疫逃逸。目前抗肿瘤免疫治疗的主要方向有:肿瘤疫苗加强循环、定制 T 细胞增强免疫、抗体激活 T 细胞等[3]。其中,多项研究发现,阻断负性共刺激分子 PD-1/PD-L1 后,晚期肿瘤尤其是 NSCLC 有明显临床获益。

PD-1 与配体 PD-L1、PD-L2 均属于 B7 免疫球蛋白家族。PD-1 主要表达于 T 细胞、B 细胞、NKT 细胞、DC 细胞、单核细胞等活化的免疫细胞细胞膜[4]。PD-L1 为 PD-1 主要配体[4],在 T 细胞、B 细胞、DC 细胞、巨噬细胞、间充质干细胞、骨髓源性肥大细胞和非造血细胞中表达[5],在心脏、肺、肝脏、胎盘等非淋巴器官也表达[4],同时在乳腺、肺、消化道、卵巢、肝脏、膀胱、皮肤等多个部位的恶性肿瘤中也发现 PD-L1 有不同程度表达[5]。PD-L2 仅在 DC 细胞、巨噬细胞、骨髓源性肥大细胞、50%~70% 的腹膜 B1 细胞中表达[5]。两个配体表达范围的不同提示各自作用的差异,目前认为 PD-L1 在肿瘤免疫逃逸中起主要作用。PD-1 结合 PD-L1 后,通过阻断磷脂酰肌醇激酶 3 的活化并抑制蛋白激酶 B 的激活、抑制抗凋亡基因 Bcl-xl 的表达[6]、影响能量代谢并加速 T 细胞能量耗尽[7]、募集 SHP-2 磷酸酶形成负性共刺激分子团[8]等方式抑制免疫反应,减少周围组织损伤,避免发生自身免疫性疾病。而肿瘤微环境中 PD-1/PD-L1 通路异常活跃,负性调控过强,导致自身抗肿瘤免疫减弱,肿瘤细胞因此获得免疫逃逸[9]。肿瘤细胞表达的 PD-L1 在没有 PD-1 时也能向胞内传递信号调节葡萄糖代谢,调控肿瘤细胞免疫耐受[10]。抑制该免疫检查点,提升机体抗肿瘤免疫,成为一个有效策略。

2   PD-1/PD-L1 抗体

2.1   PD-1 抗体

2.1.1   纳武单抗(Nivolumab)

完成Ⅰ期安全评估后,一项Ⅱ期试验[11]招募 117 例二线及以后治疗状态的晚期肺鳞癌患者接受纳武单抗单药治疗,客观缓解率(ORR)达 14.5%,中位生存期(mOS)为 8.2 个月,一年生存率(OSR)为 40.8%,显示了纳武单抗治疗晚期耐药肺鳞癌的重要临床意义。2015 年 3 月美国食品药品监督管理局(FDA)批准该药成为首个针对一线化疗期间或之后疾病进展晚期肺鳞癌的 PD-1 抗体。Ⅲ期试验 Checkmate 017[12]和 Checkmate 057[13]分别研究纳武单抗对多西他赛治疗一线化疗失败的晚期鳞癌(272 例)和非鳞癌(582 例)的疗效,其中鳞癌患者抗体组和对照组 mOS 分别为 9.2 个月和 6.0 个月,缓解率(RR)为 20% 和 9%,中位缓解持续时间(mDOR)分别为未达到(NR)和 8.4 个月,中位无进展生存期(mPFS)为 3.5 个月和 2.8 个月;非鳞癌患者抗体组和对照组 mOS 分别为 12.2 个月和 9.4 个月,RR 为 19% 和 12%,mDOR 为 17.2 个月和 5.6 个月,mPFS 无明显优势。将 PD-L1>1% 分为阳性,发现鳞癌患者 PD-L1 表达与抗体疗效无明显相关;PD-L1 阳性表达的非鳞癌患者较阴性表达患者抗体治疗的 ORR 更高(31% vs. 9%)。2015 年 10 月,美国 FDA 通过纳武单抗二线治疗不限组织类型晚期 NSCLC。两年随访数据发现,接受抗体治疗的鳞癌、非鳞癌 OSR 为 23%、29%,均优于多西他赛治疗,抗体组死亡风险较对照组下降 28%[14]

一项Ⅲ期试验 Checkmate 026[15]对比纳武单抗和化疗一线治疗晚期或复发 NSCLC 疗效,结果显示抗体组(211 例)和化疗组(212 例)mPFS 分别为 4.2 个月和 5.9 个月,抗体组 mOS、RR 较化疗组无优势。亚组分析不论病理类型、PD-L1 表达高低,均未发现纳武单抗一线治疗 NSCLC 优势。但肿瘤突变负荷(TMB)亚组中,高 TMB 组(≥243 mut/mb)抗体治疗患者 mPFS 长于低-中 TMB 组(≤242 mut/mb)(9.7 个月 vs. 4.1 个月),提示 TMB 或许与抗体治疗疗效相关。随后Ⅰ期试验 Checkmate 012[16]联用纳武单抗、CTLA-4 抗体伊匹单抗(Ipilimumab)治疗初治晚期 NSCLC 发现临床缓解,Ⅲ期试验 Checkmate 227[17]招募初治的晚期或复发 NSCLC 患者,肿瘤 PD-L1≥1% 患者接受纳武单抗与伊匹单抗联合、纳武单抗单药或化疗;PD-L1<1% 患者接受两抗体联合、纳武单抗联合化疗或化疗,主要研究终点为抗体联合组和化疗组里高 TMB(>10 mut/mb)患者 PFS 和两组所有患者的 OS。2018 年 4 月该试验最新数据显示:TMB 高表达患者抗体联合治疗与化疗相比 mPFS 分别为 7.2 个月、5.5 个月,ORR 分别为 45.3%、26.9%,mDOR 为 NR、5.4 个月;不受 PD-L1 表达、病理类型影响,抗体联合治疗均较化疗显著延长患者 PFS;统计分析未发现 TMB 表达与 PD-L1 表达相关。该试验证实了免疫抗体联合治疗疗效,期待后续 OS 数据。

2.1.2   派姆单抗(Pembrolizumab)

Ⅰ期试验 Keynote 001[18]招募初治或经治晚期 NSCLC 患者接受派姆单抗治疗,ORR 达 19.4%,mDOR 为 12.5 个月。PD-L1≥50% 患者 ORR 为 45.2%,PD-L1 1%~49% 患者 ORR 为 16.5%,PD-L1<1% 患者 ORR 为 10.7%,提示派姆单抗治疗晚期 NSCLC 有效且与 PD-L1 表达相关。随后Ⅱ/Ⅲ期试验 Keynote 010[19]对比派姆单抗与化疗二线治疗 PD-L1 表达≥1% 的晚期 NSCLC,1 034 例患者分为抗体低剂量组(2 mg/kg)、抗体高剂量组(10 mg/kg)和多西他赛组,3 组患者 mOS 分别为 10.4 个月、12.7 个月和 8.5 个月,ORR 为 18%、18% 和 9%,PFS 无明显差异。PD-L1 高表达(≥50%)患者 3 组 mOS 分别为 14.9 个月、17.3 个月和 8.2 个月,ORR 分别为 30%、29% 和 8%;PD-L1 低表达(1%~49%)患者抗体治疗 OS 获益明显减小,但仍优于化疗。2015 年 10 月美国 FDA 批准派姆单抗二线治疗 PD-L1≥1% 的晚期或转移 NSCLC 患者。2018 年 10 月该研究后续数据显示:总体人群抗体治疗与多西他赛治疗 mOS 分别为 11.8 个月和 8.4 个月,PD-L1≥50% 的患者抗体治疗 mOS 为 16.9 个月。

Ⅲ期试验 Keynote 024[20]纳入 305 例 PD-L1≥50% 且无表皮生长因子受体(EGFR)和间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因突变的晚期 NSCLC 患者接受抗体或化疗一线治疗,两组 PFS 分别为 10.3 个月和 6 个月,ORR 为 44.8% 和 27.8%。2016 年 10 月美国 FDA 批准派姆单抗一线治疗无 EGFR、ALK 突变,PD-L1≥50% 晚期或转移 NSCLC。2017 年该试验更新数据显示,抗体组与化疗组 mOS 分别为 NR 和 14.5 个月,两组 OSR 分别为 61.2% 和 43.0%。随后Ⅲ期试验 Keynote 042[21]招募无 EGFR、ALK 突变晚期 NSCLC 患者 1 274 例,接受抗体或化疗一线治疗。2018 年最新结果显示,抗体组和化疗组 PD-L1 表达≥1% 患者 mOS 分别为 16.7 个月和 12.1 个月,ORR 分别为 27.3% 和 26.5%;PD-L1≥50% 患者 mOS 分别为 20.0 个月和 12.2 个月,ORR 分别为 39.5% 和 32.0%。提示 PD-L1 高表达患者更容易从派姆单抗一线治疗中获益。

Ⅱ期试验 Keynote 021[22]招募 123 例无 EGFR、ALK 突变非鳞癌转移性 NSCLC(mNSCLC)患者接受抗体联合培美曲塞+卡铂或培美曲塞+卡铂一线治疗,联合组和化疗组 ORR 分别为 55%、29%,两组 mDOR 分别为 8.0 个月、4.9 个月,OS 无明显差异;未发现 PD-L1 表达高低与联合治疗效果相关。24 个月随访显示联合治疗持续获益,两组 mPFS 分别为 24.0 个月和 9.3 个月,mOS 分别为 NR 和 21.1 个月[23]。2017 年 5 月美国 FDA 批准派姆单抗联用培美曲塞+卡铂一线治疗非鳞癌 mNSCLC。Ⅲ期试验 Keynote 189[24]招募 616 例无 EGFR、ALK 突变非鳞癌 mNSCLC 接受派姆单抗或安慰剂联用培美曲塞+铂类一线治疗,两组 mOS 分别为 NR、11.3 个月,mPFS 分别为 8.8 个月、4.9 个月,ORR 分别为 47.6%、18.9%,mDOR 分别为 11.2 个月、7.8 个月。PD-L1 各亚组均优于对照组,临床治疗效果与 PD-L1 表达有相关性。2018 年 8 月美国 FDA 批准派姆单抗与培美曲塞、铂类联用一线治疗无 EGFR、ALK 突变非鳞癌 mNSCLC。

Ⅲ期试验 Keynote 407[25]招募 559 例晚期转移鳞癌患者,接受派姆单抗或安慰剂联合卡铂+紫杉醇一线治疗,mOS 分别为为 15.9 个月、11.3 个月,mPFS 为 6.4 个月、4.8 个月,ORR 分别为 57.9%、38.4%,mDOR 为 7.7 个月、4.8 个月。亚组未发现 OS 与 PD-L1 表达有联系,但高表达组 mPFS 较低表达组长,分别为 8.0 个月、6.3 个月。2018 年 10 月美国 FDA 通过派姆单抗联合卡铂、紫杉醇一线治疗晚期转移鳞癌。

2.2   PD-L1 抗体

2.2.1   阿特珠单抗(Atezolizumab)

Ⅰ期试验[26]发现阿特珠单抗能有效治疗晚期 NSCLC 患者后,Ⅱ期 POPLAR 试验[27]招募 287 例晚期 NSCLC 患者接受抗体或多西他赛二线治疗,结果显示抗体组 OS 为 12.6 个月,化疗组为 9.7 个月;两组 mDOR 分别为 14.3 个月和 7.2 个月。将肿瘤细胞(TC)及肿瘤浸润免疫细胞(IC)PD-L1 表达分层(TC3≥50%,5%≤TC2<50%,1%≤TC1<5%,TC0<1%;IC3≥10%,5%≤IC2<10%,1%≤IC1<5%,IC0<1%):两组 TC0 或 IC0 患者 mOS 均为 9.7 个月,两组 TC 或 IC1/2/3 患者 mOS 分别为 15.5 个月和 9.2 个月,其中 TC 或 IC3 组疗效差异最大(15.5 个月 vs. 11.1 个月)。Ⅲ期临床试验 OAK[28]继续研究阿特珠单抗二线治疗晚期 NSCLC,结果显示抗体组 OS 为 13.8 个月,化疗组为 9.6 个月;无论 PD-L1 表达高低,抗体组 OS 均获益,但高表达组获益更多。抗体组 mDOR 为 16.3 个月,化疗组为 6.2 个月,未发现 PD-L1 表达对 DOR 的影响。两组仅 TC 表达 PD-L1 患者 mOS 分别为 13.2 个月和 12.0 个月,仅 IC 表达 PD-L1 患者 mOS 分别为 14.3 个月和 9.8 个月。2016 年 10 月美国 FDA 批准阿特珠单抗二线治疗晚期 NSCLC。

Ⅱ期试验 BIRCH[29]招募无中枢神经系统转移、TC 或 IC PD-L1>5% 的晚期 NSCLC 患者 659 例接受阿特珠单抗治疗,其中初治患者 ORR 为 22%,mPFS 达 5.4 个月,TC3 或 IC3 患者 ORR 最高为 31%。截至 2016 年 8 月初治患者 mOS 为 23.5 个月、高表达组 mOS 最高为 26.9 个月,由于该试验未与化疗对比,需要进一步研究。随后Ⅲ期试验 IMpower 131[30]联合阿特珠单抗、卡铂、紫杉醇或蛋白结合性紫杉醇一线治疗晚期鳞癌,2018 年 1 月公布抗体+卡铂+蛋白结合性紫杉醇组(343 例)与卡铂+紫杉醇组(340 例)最新数据:两组 mPFS 为 6.3 个月、5.6 个月,mDOR 为 7.2 个月、5.2 个月,OS 无明显差异。亚组分析仅高表达组(TC3 或 IC3)抗体联用效果优于化疗:mPFS 分别为 10.1 个月和 5.5 个月,mDOR 分别为 18.7 个月和 5.3 个月,mOS 分别为 23.6 个月和 14.1 个月。Ⅲ期研究 IMpower 150[31]招募晚期非鳞癌患者接受阿特珠单抗+卡铂+紫杉醇+贝伐单抗(ABCP)、贝伐单抗+卡铂+紫杉醇(BCP)、阿特珠单抗+卡铂+紫杉醇(ACP)一线治疗,主要研究终点为无 EGFR、ALK 突变患者(ITT-WT)和 T 效应基因高表达患者(Teff-high WT)的 PFS 以及 OS。截至 2017 年 9 月,接受 ABCP 和 BCP 治疗的 ITT-WT 患者 mPFS 分别为 8.3 个月和 6.8 个月,Teff-high WT 患者 mPFS 为 11.3 个月和 6.8 个月。无论 PD-L1 表达高低,ABCP 组均较 BCP 组 PFS 获益好,PD-L1 高表达 mPFS 获益最高。2018 年 1 月公布 OS 数据:ITT-WT 接受 ABCP 和 BCP 治疗的 mOS 分别为 19.2 个月、14.7 个月,不论 PD-L1 表达与否,ABCP 组均优于 BCP 组,其中 PD-L1 表达患者 mOS 分别为 22.5 个月和 16.4 个月,Teff-high WT 患者 mOS 分别为 25.0 个月和 16.7 个月。证实多抗体联合化疗治疗晚期非鳞癌患者有效,与 PD-L1 表达及 Teff 高低相关,2018 年 12 月美国 FDA 批准阿特珠单抗+卡铂+紫杉醇+贝伐单抗一线治疗无 EGFR、ALK 突变晚期 mNSCLC。

2.2.2   德瓦鲁单抗(Durvalumab)

Ⅲ期试验 PACIFIC[32]评估该药对 2 程及以上放化疗后未进展的Ⅲ期不可切除 NSCLC 患者的巩固治疗效果,患者接受抗体(473 例)或安慰剂(236 例)治疗 12 个月。抗体组 mPFS 达 16.8 个月,安慰剂组 5.6 个月,不论 PD-L1 表达高低,抗体治疗均有获益。2018 年 2 月美国 FDA 批准德瓦鲁单抗治疗放化疗后未进展的Ⅲ期不可切除 NSCLC。2018 年 3 月更新数据[33]显示,两组 mOS 分别为 NR 和 28.7 个月,中位死亡和远处转移时间分别为 28.3 个月和 16.2 个月,ORR 分别为 30.0% 和 17.8%,mDOR 分别为 NR 和 18.4 个月。Ⅲ期试验 ARCTIC[34]招募 2 程化疗后(至少 1 程含铂化疗)晚期 NSCLC 患者,评估该药单药治疗 PD-L1 表达≥25% 的患者、联合 Tremelimumab(CTLA-4 单抗)治疗 PD-L1 表达<25% 的患者与一线化疗(SoC)疗效。2018 年 10 月初步数据显示,PD-L1 表达≥25% 的患者抗体单药治疗及 SoC 组 mOS 分别为 11.7 个月和 6.8 个月,mPFS 分别为 3.8 个月和 2.2 个月,ORR 分别为 35.5% 和 12.5%。PD-L1 表达<25% 患者接受抗体联合治疗与 SoC 治疗相比,mOS 分别为 11.5 个月和 8.7 个月,mPFS 均为 3.5 个月,ORR 分别为 14.9% 和 6.8%,体现出德瓦鲁单抗三线治疗优势。

德瓦鲁单抗一线治疗晚期 NSCLC 是否有效目前还存在争议:Ⅰ期试验 NCT02000947[35]发现德瓦鲁单抗联合 Tremelimumab 治疗晚期 NSCLC,ORR 可达 17%。但Ⅲ期试验 MYSTIC 并未发现该联合方案对比化疗治疗 mNSCLC 有 PFS 获益优势。目前进行的 NEPTUNE 试验继续沿用该联合方案一线治疗无 EGFR、ALK 突变晚期 NSCLC 患者,期待该试验结果。

3   抗体治疗效果预测指标

接受 PD-1/PD-L1 抗体治疗的患者并非都能获益,前期有效后期也可能出现继发性耐药。如何预测抗体治疗有效、如何筛选获益患者成为研究共识。

3.1   肿瘤细胞

3.1.1   PD-L1

理论上 PD-L1 表达越高肿瘤细胞免疫抑制越强,因此 PD-L1 也被多数试验首选为治疗效果预测指标。多个针对 NSCLC 的 PD-1/PD-L1 抗体Ⅱ/Ⅲ期研究都发现肿瘤细胞 PD-L1 高表达患者在 PFS、OS 或 ORR 等方面较低表达患者有优势[1819212427283031]。但不同试验 PD-L1 表达截断值设定不同,没有 PD-L1 表达阳性或高表达的公认指标,疗效并不与表达严格相关,某些试验中低表达或阴性表达的患者也能有很好的临床获益[36]。考虑到肿瘤细胞 PD-L1 表达是由不同促炎症细胞因子和肿瘤突变基因激活不同通路形成[10],基因突变、膜蛋白结构都影响 PD-L1 分子的功能和稳定,抗体及药物方案差异、患者是否初治、病理获取方式及时间等是否影响肿瘤细胞 PD-L1 表达还需继续研究。抗肿瘤免疫由多环节共同参与,仅靠 PD-L1 预测疗效是不准确的。

3.1.2   TMB

TMB 即肿瘤基因外显子编码区每兆碱基突变数目。Rizvi 等[37]分析了 30 例派姆单抗治疗晚期 NSCLC 患者的 TMB 情况,高 TMB 患者 ORR 比低 TMB 患者高,与 PD-L1 表达无明显关系。Checkmate 012 后续数据也发现高 TMB 与 ORR、DOR 增加相关[38]。Checkmate 026[15]和 Checkmate 227[17]研究了 TMB 与纳武单抗临床疗效相关性,高 TMB 较低 TMB 患者接受抗体治疗生存获益延长,未发现 TMB 与 PD-L1 表达相关。但是肿瘤微环境中 APC 活动受到抑制,影响机体免疫对 TMB 的识别,也间接影响 TMB 预测效力[39]

3.1.3   上皮-间质转换(EMT)

上皮细胞获得间叶细胞组织特性。一项肺腺癌的研究[40]发现,EMT 独立于 TMB,具有 EMT 特性的肿瘤细胞 PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、IFNγ、IDO 等免疫检查点及免疫分子表达量更多,是一个潜在的预测指标。

3.1.4   肿瘤驱动基因突变

肿瘤驱动基因包括 EGFR、鼠类肉瘤病毒癌基因(KRAS)及 ALK 等的突变是 NSCLC 常见发病机制之一。多个研究[4142]发现,与 KRAS 突变相比,EGFR 突变经 p-ERK1/2/p-c-Jun 通路提升 PD-L1 表达,阻断 EGFR 能减少 PD-L1 表达,间接增强机体免疫。纳入驱动基因突变患者的几项Ⅲ期试验还未发现突变基因与临床效果明显相关,病情驱动基因突变肿瘤多缺乏肿瘤浸润淋巴细胞[43],影响免疫能力。肿瘤驱动基因在 PD-1、PD-L1 调控机制里是否发挥作用以及两类靶向药能否联用,目前还有很大争议。

3.2   肿瘤微环境

3.2.1   肿瘤浸润免疫细胞(IC)

考虑到 PD-L1 在免疫微环境里的细胞表面也表达,POPLAR 试验[27]检测了入组患者 IC 的 PD-L1 表达水平,PD-L1 高表达的患者接受抗体治疗的 mOS 比低表达患者长。OAK[28]、IMpower 131 试验[30]都显示 IC 高表达 PD-L1 患者接受抗体治疗临床获益更好。针对肿瘤微环境中 PD-L1 表达促进肿瘤免疫抑制的相关研究还在进行中,需要更多数据来验证。

3.2.2   调节 T 细胞(Tregs)和效应 T 细胞(Teff)

Tregs 能分泌白介素-10(IL-10)、IL-3 等因子抑制 Teff,抑制机体抗肿瘤免疫,高 Tregs/Teffs 比值预示肿瘤预后更差。研究[44]发现去除肿瘤微环境中的 Tregs 后机体抗肿瘤免疫能力增强。IMpower 150[31]分析了 Teff 高表达患者预后,发现该类患者接受抗体联合治疗 mPFS、mOS 更长。Teff 亚群之一细胞毒性 T 细胞(CTL)是 CD8 主要表达细胞之一。分析患者 CD8 浓度,发现缓解患者较不缓解患者 CD8 浓度高(17.1% vs. 5.6%)[45]。因此有观点[46]认为 CD8 T 细胞数量可以作为免疫抗体治疗的间接预测指标。

3.3   吸烟史

吸烟作为肺癌的致癌因素之一,与 TMB 升高有关[47]。吸烟诱导免疫抑制因子产生,促进炎症环境形成,诱导 PD-L1 表达[48]。多项临床试验[131618203032]都发现有吸烟史的患者较不吸烟者 PD-1/PD-L1 抗体治疗预后更好。

3.4   病理类型

NSCLC 病理类型细分为鳞癌、腺癌等。与非鳞癌相比,鳞癌细胞表达更多 MAGE-A3、MAGE-A4、NY-ESO 等肿瘤抗原[49],持续表达 p63、CK5/6、34bE12 等分子,可能与 PD-1/PD-L1 通路的免疫抗体药疗效有潜在联系。目前Ⅲ期临床数据中,鳞癌患者主要在派姆单抗治疗中有获益趋势,非鳞癌患者多在纳武单抗、阿特珠单抗、德瓦鲁单抗治疗中有获益趋势。考虑到试验方案和药物不同,病理类型多被作为间接指标。

4   总结与展望

在发现 PD-1/PD-L1 抗体治疗晚期 NSCLC 有效后,如何进一步提高患者获益成为下一个研究焦点。多项试验证实联合治疗调动多个免疫环节可以提高抗肿瘤免疫效果。进一步提高预测效率、拓宽获益患者人群、提高总生存率、延长术后无病生存期等需要我们继续探索。

利益冲突:无。

作者贡献:白文粱负责分析、撰写论文,刘磊、王桂阁、张家齐负责收集资料;李单青负责论文审校。

参考文献

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