哪些 T1 期肺癌需要我们“激进治疗”

目前我国肺癌患者的 5 年生存率低于 10%,原因之一为“早筛早诊早治”观念的缺乏,确诊时大多数患者都已处于中晚期,所以我国在肺癌早诊早治方面任重道远。早在 2011 年,美国国家肺癌筛查试验[1]已经证明,经低剂量 CT 筛查后肺癌高危人群相关病死率下降 20%。低剂量薄层 CT 也逐渐被广泛应用于体检,临床随之发现了越来越多的肺结节患者,但筛查出的肺结节患者中约 96.4% 是良性的,所以从筛查出的肺结节患者中发现早期肺癌才是最重要的。这些早期肺癌中,侵袭性高低直接影响到患者的预后,而其侵袭性高低最直接的表现为肿瘤的转移。TNM 分期是目前用于评估肺癌预后的最广泛指标,本文旨在剖析 T1 期肺癌中哪些容易发生转移及其特点,为临床合理的检查、切除时机、切除方式及淋巴结处理奠定基础,使这些患者尽可能达到最佳预后。

1   T1 期肺癌病理及分子生物学特征

1.1   病理学

近些年,肺腺癌的发病率明显上升,已经取代肺鳞癌成为发病率最高的病理类型。2015 年世界卫生组织(WHO)更新了部分肺癌的病理类型分类并将早期肺腺癌分为浸润前阶段[非典型腺瘤样增生(atypical adenomatous hyperplasia,AAH)、原位腺癌(adenocarcinoma in situ,AIS)],微浸润腺癌(minimally invasive adenocarcinoma,MIA),浸润性腺癌(invasive adenocarcinoma,IAC)及其它类型腺癌(胚胎型腺癌、胶样腺癌、胎儿型腺癌、肠型腺癌等)。AAH 是肺内小的(<0.5 cm)、局限性、轻~中度异型性的 Ⅱ 型肺泡细胞和(或)Clara 细胞增生性病变。AIS 为局限的、小的(≤3 cm)腺癌,癌细胞呈贴壁生长,无间质、脉管或胸膜浸润,无乳头或微乳头结构,肺泡腔内亦无癌细胞聚集。MIA 指一类小的(≤3 cm)、局限性腺癌,癌细胞以贴壁生长方式为主,任一视野下间质浸润的最大径≤5 mm。IAC 是指浸润成分即肿瘤细胞除沿着肺泡壁生长外,还有腺癌的其它组织学亚型成分,或肿瘤细胞浸润到肌纤维母细胞间质中的范围>5 mm,或肿瘤侵犯淋巴管、血管或胸膜,以及出现肿瘤性坏死。

1.2   分子生物学

近些年,靶向药物的兴起为患者提供了更多的治疗手段,对于无法手术或者无法耐受手术的驱动基因阳性的患者,靶向药物治疗已成为一线治疗首选。对于 T1 期肺癌患者来说,如果发现有转移,指南也推荐后续治疗中口服靶向药物。常见的驱动基因包括表皮生长因子受体(EGFR)、间变性淋巴瘤激酶(ALK)、K-RAS、BRAF、人表皮生长因子受体-2(HER-2)、细胞间质上皮转换因子(c-MET)、C-ROS癌基因-1(ROS-1)等。Kobayashi 等[2]研究了 96 例患者的 104 个磨玻璃结节(ground-grass nodules,GGN),包括 3 个 AAH,19 个 AIS,27 个 MIA 和 55 个 IAC。75%(78/104)的 GGN 中发现了突变或重排,其中 64% 的 GGN 中存在 EGFR 突变,4% 的 K-RAS 突变,3% 的 ALK 突变和 4% 的 HER-2 突变。随访期间发现 GGN 患者中 EGFR 基因突变阳性多见,而四阴性肿瘤(EGFR/K-RAS/ALK/HER-2 均无突变)与 GGN 的惰性生长相关。Izar 等[3]通过对 377 例 Ⅰ 期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者(62 例 EGFR 突变和 245 例野生型)研究发现:EGFR 突变患者的肿瘤复发率显著降低,具有显著的生存优势,EGFR 基因的突变是 Ⅰ 期 NSCLC 完全切除后的阳性预后标志物。Xia 等[4]通过对 172 例早期(T1~T2N0M0 期)NSCLC 患者 HER-2 研究发现其可能与发病机制有关,并且可能是预后不良的预测因素。也就是说,T1 期 EGFR 较多且突变的肺癌虽更易生长,但预后一般较好;而 HER-2 突变可能代表预后不良。

2   T1 期肺癌淋巴结转移及其危险因素

淋巴结转移是肺癌最常见的转移途径,2009 年发布的第 7 版美国癌症联合委员会 (American Joint Committee on Cancer,AJCC)纵隔淋巴结分组将肺癌区域淋巴结分为锁骨上区(1 组)、上纵隔区(2、3、4 组)、主动脉肺动脉区(5、6 组)、下纵隔区(7、8、9 组)、肺门/叶间区(10、11 组)和周围区(12、13、14 组)。详细描述了各组淋巴结的范围和区分边界,更大限度地降低了淋巴结分组时的不确定性和随意性,对临床起到很大指导作用。肺的生理性淋巴结回流遵循一定的规律,Liang 等[5]对 4 511 例 NSCLC 患者进行了回顾性分析,发现除容易引流至相近的肺内及肺门淋巴结外,右肺上叶淋巴液容易引流至 4R 区,右肺中叶易引流至 7 组,右肺下叶易引流至 7 组,左肺上叶易引流至 5 组,左肺下叶易引流至 7 组。虽肺癌可发生跳跃式转移,但整体来讲,上肺叶肺癌主要转移至上纵隔淋巴结,中下肺叶肺癌则倾向于下纵隔淋巴结。

术后病理是确定淋巴结转移与否的金标准,我们有什么手段术前评估淋巴结转移呢?目前多把胸部增强 CT 上淋巴结短径≥1 cm 作为淋巴结转移的标准,但其敏感性和特异性较低;而正电子发射计算机断层显像(PET-CT)可通过组织的代谢活跃程度区分肿瘤性病变与正常组织,敏感性和特异性高于普通 CT,但因较高的费用并没有普遍应用;超声支气管镜引导下穿刺已经广泛应用于临床,尤其对于 7 组淋巴结有较高的敏感性,但由于支气管镜的镜头较粗,对于更外周的肺内淋巴结通常无法获取;电磁导航支气管镜近些年的发展填补了这一空缺,众多研究[68]表明其敏感性、特异性、安全性均较高,且其较高的确诊率与肺及淋巴结病变的大小及位置无明显相关性。另有一些学者也对无创而敏感性和特异性较高的方法进行了探索。Yang 等[9]在使用光谱 CT 成像的定量评估中,基于转移性淋巴结术前诊断的大小,定量参数(标准化碘浓度、水浓度、光谱 Hounsfield 单位曲线斜率等)显示出比常规 CT 定性评估更高的准确性。Shimada 等[10]发现 CT 定量直方图也有助于 Ⅰa 期 NSCLC 患者淋巴结转移的预测。相信随着科技的发展必然出现更多的无创方法,将更加方便快捷地应用于 T1 期 NSCLC 的术前评估中。

肺癌转移目前研究最多的是淋巴结转移,淋巴结通常也是最常见的转移部位,T1 期淋巴结转移相比其它分期有什么特点?T1 期淋巴结转移的危险因素有哪些?下面从几个方面来分析。

2.1   性别、年龄、吸烟(男性、65 岁、吸烟)

肺癌在男性中是发病率和死亡率均位于首位的肿瘤,在女性中次于乳腺癌。肺癌的病理类型也有一定的年龄差异。国家癌症中心[11]发布的数据表明男性 2000~2011 年的发病率稳定,女性的癌症发病率呈逐年升高的状态。那么性别的差异对肺癌转移有影响吗?Cerfolio 等[12]的前瞻性队列研究发现,女性更容易患有腺癌,患有相对早期的肿瘤,对新辅助化疗的效果更好,并且更年轻,且 Ⅰ~Ⅲ 期 NSCLC 患者的 5 年生存率均高于男性。Radkiewicz 等[13]通过对 33 790 例患者的回顾性分析也发现女性肺癌患者通常较年轻,EGFR 基因突变多见,并且对化疗和免疫治疗的耐受度更好,预后通常较男性好。

国家癌症中心[11]同时指出患者年龄<45 岁,无论性别,肺癌的发病率均<20%,死亡率均<10%,而 45 岁以后,肺癌的发病率和死亡率逐渐升高。故 45 岁以后也是高危人群筛查的重点年龄阶段,那么年龄的差异对肺癌转移有影响吗?有一种说法是肺癌患者越年轻,其恶性程度越高。Koike 等[14]通过对 894 例 Ⅰa 期患者研究发现,年龄≤67 岁是淋巴结转移的危险因素;Chen 等[15]通过对 10 885 例 Ⅰ 期患者研究也发现年龄在 65 岁前后纵隔淋巴结转移差异有统计学意义。众多研究[1617]表明年轻的 NCSLC 患者通常恶性程度较高,疾病生物学更具侵略性,淋巴结转移可能性大。虽然年轻人的体质较老年患者好,但老年 NSCLC 患者的 EGFR 突变多见,在一定程度上改善了老年患者的预后,并且即使有 EGFR 突变,年轻的肺癌患者预后也较差。故年龄的差异对肺癌转移有一定影响,以 65 岁左右分界,越年轻越容易发生转移。

众所周知,吸烟与肺癌发病率有着密切的关系,那么吸烟对肺癌转移是否有影响,戒烟是否可以改善吸烟肺癌患者的预后?Maeda 等[18]对 218 例 T1 期 NSCLC 患者研究发现,与无吸烟相关的慢性阻塞性肺疾病患者相比,吸烟相关的慢性阻塞性肺疾病患者肿瘤具有更多侵袭性,包括实性成分、分化程度、瘤内血管侵犯和淋巴结转移,在腺癌患者中更多见。Guo 等[19]发现在肺癌进展中,吸烟与临床分期、患者年龄和肿瘤分化之间存在显著的相互作用。且吸烟强度(吸烟超过 61 包/年)也与患者肺癌转移和复发相关。Chen 等[20]研究了5 111 例肺癌患者,其中 4 687 例(91.7%)吸烟,1 859 例(39.7%)为目前吸烟,2 423 例(51.7%)为之前吸烟,405 例(8.6%)为从不吸烟者,目前吸烟和之前吸烟者的肺癌诊断中位年龄差异为 6 岁(63 岁 vs. 69 岁,P<0.000 1),中位生存期为 12.1 个月和 14.5 个月(P<0.000 1),即在确诊的肺癌患者中,目前吸烟者比之前吸烟者年轻且预后较差。Parsons 等[21]发现诊断早期肺癌后戒烟可改善预后。也就是说,肺癌患者中吸烟患者比不吸烟者更年轻,肿瘤侵袭性更高,且与吸烟强度相关,戒烟可改善此类患者的预后。

因此,针对<65 岁的男性、吸烟肺癌患者,一般推荐相对更“激进”的治疗手段并建议其尽早戒烟。

2.2   肿瘤部位(下叶、中央型)

根据肿瘤的肺叶分布和位置分布,治疗方案的选择可能有差别,其对转移有影响吗?上面提到,虽然淋巴结有可能发生跳跃式转移,但每个肺叶也都有其常见容易转移的区组,从而也对手术中淋巴结的清扫范围有一定指导意义。Haruki 等[22]通过对 876 例 Ⅰ 期术后患者的回顾性分析发现左肺和右肺淋巴结转移并没有差异,但位于下叶的腺癌,淋巴结更易受累。因周围型肺结节采取局部切除(楔形切除和肺段切除)即可达到与肺叶切除类似的效果,而对于中央型肺结节又不得不采取更“彻底”的治疗方式。Sun 等[23]研究发现,中央型与外周型肿瘤相比具有较高的有丝分裂计数、晚期核异型和更大的细胞核,对于 1~4 cm 大小的肺腺癌,中央型比外周型淋巴结转移率高,而对于其它大小的肿瘤没有差异。因此,当遇到双肺下叶的中央型肿瘤时,更“激进”的治疗方案显得尤为重要。

2.3   影像学特征(实性成分)

根据肺结节内是否含有实性成分,将其分为纯磨玻璃结节(pure ground-grass nodules,pGGN),部分实性结节(part solid nodules,PSN)和纯实性结节(solid nodule,SN)。肺实质密度增高,病灶内支气管、血管边缘仍能识别者,这样的成分称为磨玻璃成分。T1 期肺癌都属于肺结节,另因肺结节中绝大多数都是良性结节,故 T1 期肺癌的范畴要远远小于肺结节。随着低剂量薄层 CT 用于肺癌高危人群的筛查,越来越多的肺结节被发现,而 pGGN、PSN 和 SN 各有不同的特性。众多研究[2428]表明,胸部 CT 上肺结节磨玻璃成分的存在是肺癌预后良好的指标,pGGN 是一种惰性病变,可以安全随访,决定手术时机主要依据结节的大小、实性成分大小和动态随访变化(四增:增大、增密、增强、增粗)。Sawada 等[29]通过对 424 枚磨玻璃影(ground-glass opacity,GGO)长达 10 年的随访发现,对于即使随访 5 年的 GGO 也不能掉以轻心,将近一半 GGO(208/424,49.1%)5 年内处于稳定的状态。Haruki 等[22]认为纯磨玻璃影(pure ground-glass opacity,pGGO)患者通常没有淋巴结转移。Ye 等[30]回顾性分析了 273 例 T1a 期肺腺癌的患者,发现 pGGO 和实性成分<0.5 cm 的 GGO 未见淋巴结转移。他们的另一项回顾性研究[31]分析了 988 例肺结节患者,发现 PSN 淋巴结转移的发生率低于 SN。综上,PSN(实性成分>0.5 cm)或 SN,淋巴结受累的几率高,更“激进”的治疗方案显得更重要。

2.4   大小(原发肿瘤大小、实性成分大小)

2017 年开始执行第 8 版肺癌 TNM 分期,T1 期肺癌是指肿瘤最大直径≤3 cm,周围由肺或脏层胸膜包绕,支气管镜下未超出叶支气管(即未超出左右主支气管),又可细分为 T1a 期(直径 0~1 cm)、T1b 期(直径 1~2 cm)和 T1c 期(直径 2~3 cm)。第 8 版 TNM 分期比旧版能更准确地预测患者的预后,得到广泛的认可和推广[3233]。首先明确标准肺结节尺寸的测量方法:找到结节最大横截面长径及短径,计算结节所有横截面平均直径,以平均直径最大者为最大层面,平均直径为(长径+短径)/2。Ost 等[34]分析了 7 965 例患者,发现肿瘤大小表现出最强的关联。van Riel 等[35]研究发现直径≤1 cm的 pGGN,25%为 AIS,IAC 可能性较小;直径>1 cm的 pGGN,44%为 AIS,16%为 MIA 或 IAC。PSN 较 pGGN 恶性率增加,即使是直径≤1 cm的 PSN,50%为 AIS,25%为 MIA 或 IAC,直径>1 cm的 PSN 其发病率更高。Seok 等[36]的研究纳入经术后病理证实的 413 例 T1 期患者,根据肿瘤大小将其分为 6 组:≤0.5 cm,0.6~1 cm,1.1~1.5 cm,1.6~2 cm,2.1~2.5 cm 和 2.6~3 cm。发现随着肿瘤大小的增加,其淋巴结转移的概率也明显增高,且亚组之间的差异具有统计学意义;并发现原发肿瘤直径<1 cm 的患者未见淋巴结转移。也就是说,在一定程度上,随着原发肿瘤瘤体的增大,肿瘤的侵袭性和淋巴结转移的几率也会更高。Shi 等[24]研究发现原发肿瘤直径 1.6~2.0 cm、1.0~1.5 cm、<1.0 cm 的 5 年生存率分别为 80.20%、85.07%和 100.00%,差异有统计学意义,表明原发肿瘤大小在 5 年生存率的重要性,同时发现<1.0 cm 肿瘤的淋巴结未见受累。

另需要注意的是,对于 PSN 来讲,实性成分的大小也同样重要。Seok 等[36]发现无论是原发肿瘤的大小还是实性成分的大小,均是淋巴结转移的独立预测因子,但尤其针对 PSN,其实性成分的大小相比原发肿瘤的大小更能预测结果。Saji 等[37]发现影像中实体成分的大小,特别是在纵隔窗,对于恶性程度和预后的评估,均高于整个肿瘤大小。Cho 等[38]也发现对于部分实性的肺结节,根据实体成分大小的 T 分期能更好地预测其淋巴结的转移。

因此,无论是原发肿瘤的大小还是 PSN 中实性成分的大小,均与淋巴结的转移相关,且随着大小的增加,淋巴结转移的概率也明显增高。原发肿瘤<1.0 cm 的患者通常无淋巴结受累,可酌情考虑淋巴结的处理。

2.5   病理及肿瘤标志物

肺癌不同的病理类型[腺癌、鳞癌、小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)等]对淋巴结的转移也会有一定影响,SCLC 是一种高度恶性的癌症,超过 70%的 SCLC 患者发现时即存在转移[39],鳞癌患者转移率比其它类型低[40]。众多研究[1541]表明,肿瘤分化差、血管侵犯(+)、胸膜浸润是预测 T1 期 NSCLC 淋巴结转移的重要因素。Ruffini 等[42]发现微血管浸润是 T1~T2N0 期 NSCLC 预后不良的独立危险因子,并且是在 T1a~T2b 期中比 T 分期大小更强的预后指标。肿瘤标志物对早期肺癌的敏感性并不高,众多研究[141522]表明术前血清癌胚抗原(CEA)水平升高也是淋巴结转移的独立预测因素。故对于 SCLC 和腺癌,尤其对于术前 CEA 等肿瘤标志物高于参考值时,需要更“激进”的治疗。

3   T1 期肺癌血行转移和气腔播散

3.1   T1 期肺癌的血行转移

肺癌的血行转移机制为肿瘤细胞微血管浸润,最常见的转移部位为骨、肺、肝脏、肾上腺和颅脑,而远处发现转移灶,治疗方案一般需要调整,那么早期肺癌会不会存在远处转移呢?以脑转移(brain metastasis,BM)为例,与其它肿瘤不同,肺癌细胞可由肺静脉直接进入体循环,而其它肿瘤的转移大多先经肺循环的过滤,故 BM 常见于肺癌患者,约 40%~50% BM 来自于肺癌。在确诊时,SCLC 和 NSCLC 各约有 20% 和 10% 的患者已发生 BM,而 20% 的 NSCLC 患者在病程中会发生 BM[43]。日本肺癌协会(Japanese Lung Cancer Society,JLCS)和欧洲肿瘤内科学会(European Society for Medical Oncology,ESMO)指南建议对所有 NSCLC 患者进行 BM 筛查,而美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)/美国胸科医师协会(American College of Chest Physicians,ACCP)指南建议不要筛查无症状和临床 Ⅰ 期 NSCLC 患者。Balekian 等[44]研究发现 T1a 期 NSCLC 患者中没有颅内转移。Ando 等[45]建议在临床 T1~2aN0 期患者中,无论中枢神经系统症状如何,所有 NSCLC 患者都需要进行常规 BM 筛查。Rice 等[46]发现对于 Ⅰ~Ⅲ 期 NSCLC 患者,无症状 BM 率仅为 5.7%,淋巴结大小>2 cm 可作为无症状时 BM 筛查的指标,从而避免 BM 筛查的过度使用。故还是建议对于原发肿瘤>1 cm 和高度可疑淋巴结受累的 NSCLC 常规行 BM 筛查。

3.2   T1 期肺癌的气腔播散

气腔播散是肺特有的一种恶性肿瘤转移机制,又叫做气道播散或气源性扩散(spread through air spaces,STAS),是指少量肺癌细胞进入支气管腔(直接脱落或侵犯并突破支气管壁进入管腔)并随呼吸运动经支气管非连续性扩散植入同侧或对侧其它肺段或肺叶,形成新的肺内转移灶,尤其多见于支气管肺泡癌。肺腺癌病理学分型有黏液型和非黏液型 2 种,其中黏液型肺腺癌产生丰富的细胞外黏蛋白,充满肺泡腔,其中往往含有许多有活性的癌细胞,这些脱落的活性癌细胞更容易借助肺的呼吸、咳嗽等运动,沿支气管管腔到达远处,定植并生长[47]。Uruga 等[48]研究了 208 例 Ⅰ 期(<2 cm)肺腺癌患者,发现其预后与高 STAS 和实性为主的腺癌、胸膜浸润、淋巴管侵犯、血管侵犯和>1 cm 肿瘤之间差异均存在统计学意义。但只有 STAS 对预后的预测优于其它指标。Warth 等[49]研究了 569 例切除的肺腺癌患者,发现大约一半存在有限(21.6%)或广泛(29%)的 STAS。同时发现微乳头占优势的肺癌具有最高的 STAS 率(91.3%),且存在 STAS 的更容易发生转移、EGFR 阳性率较低、BRAF 阳性率较高。Yokoyama 等[50]发现肿瘤 STAS 与手术切除后的高复发率和较差的存活率相关。Yi 等[51]研究了 368 例接受了早期肺腺癌根治性手术切除患者,发现 STAS 是 Ⅰ 期肺腺癌复发的独立危险因素。Yanagawa 等[52]回顾性分析了 220 例肺鳞癌患者,发现 STAS 与 Ⅰ 期患者的复发和较差的生存相关,可做为 Ⅰ 期肺鳞癌复发和预后的预测指标。Eguchi 等[53]也认为在 T1 期肺腺癌患者中如有 STAS,肺叶切除术与亚肺叶切除术相比具有更高的 5 年生存率。Aly 等[54]发现同肺鳞癌和腺癌一样,STAS 对于 SCLC 和大细胞神经内分泌癌一样是预后不良的因素,与组织学亚型无关。因此,无论肺癌类型,一旦发现 STAS,更“激进”的治疗方案显得重要。

4   结语

综上,对于 T1 期肺癌来讲,淋巴结转移、血行转移和气腔播散均提示不良预后,而患者<65 岁、吸烟、男性、原发肿瘤直径>1 cm、双肺下叶的中央型肿瘤、非 pGGO(实性成分>50% 或 >0.5 cm)、非鳞癌患者、术前 CEA 升高、病理提示微乳头成分时,均需要注意其易转移的倾向,在术前评估和外科干预时,更广泛的评估和更“激进”的治疗对患者的整体预后显得重要。

利益冲突:无。

作者贡献:史文松、胡玉缀、常国涛共同收集资料、分析并撰写论文;曾艳洁、杨玉伦、赵晓刚负责论文审校

展开阅读全文
我还没有学会写个人说明!
上一篇

PD-1/PD-L1 抗体治疗晚期非小细胞肺癌研究进展

下一篇

Analysis of the variation pattern in right upper pulmonary veins and establishment of simplified vein models for anatomical segmentectomy

你也可能喜欢

发表评论

插入图片
返回顶部

微信扫一扫

微信扫一扫