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JAMA Oncology:辅助化疗在伴有高危临床病理学特征早期NSCLC治疗中的地位

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JAMA Oncology:辅助化疗在伴有高危临床病理学特征早期NSCLC治疗中的地位
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摘要

要点:肿瘤直径大于4 cm可作为淋巴结阴性非小细胞肺癌(NSCLC)患者辅助化疗的指征。治疗指南建议,早期NSCLC患者的高危特征也与辅助化疗的疗效有关,但这种联系的研究还不够深入。

目的:评估淋巴结阴性早期NSCLC患者中,存在和不存在高风险病理特征分组中,辅助化疗与生存之间的关系

方法/设计:这项回顾性队列研究使用了美国国家癌症数据库中的数据,纳入了50814名在2010年1月1日至2015年12月31日期间被诊断为淋巴结阴性的NSCLC完全切除的未接受治疗的患者。该研究仅限于手术后至少存活6周的患者(手术后至开始辅助化疗的预估平均时间)以减轻生存时间偏差。统计分析进行于2018年12月1日至2020年2月29日。

暴露:辅助化疗的使用与观察,根据是否存在高风险病理特征(内脏胸膜浸润,淋巴血管浸润和高级组织学发现)、亚肺叶手术和肿瘤大小来决定使用辅助化疗或者观察。

主要结果与方法:使用Cox比例风险回归模型评估了高危病理特征与辅助化疗/观察后生存率之间的关系。

结果:总体上,确定了50814例合格的NSCLC患者(27 365名女性[53.9%];平均[SD]年龄为67.4 [9.5]岁]),包括接受辅助化疗的4220名(8.3%)和46594名(91.7%)没有接受辅助化疗。在3厘米或更小的肿瘤患者中,化疗与生存率提高无关(危险比[HR]为1.10;95%CI为0.96-1.26;P = .17)。对于肿瘤大于3 cm至4 cm的患者,在进行了亚肺叶手术的患者中,辅助化疗与生存获益相关(HR,0.72;95%CI,0.56-0.93;P = .004)。对于大于4 cm至5 cm的肿瘤,仅在具有至少一种高危病理特征(HR,0.67;95%CI,0.56-0.80;P = 0.02)的患者中,辅助化疗与生存获益相关。对于大于5 cm的肿瘤,无论是否存在高危病理特征(HR,0.75;95%CI,0.61-0.91;P = 0.004),辅助化疗均与生存获益相关。

结论:在这项队列研究中,对于早期(淋巴结阴性)NSCLC患者,肿瘤大小单独一个因素(tumor size alone)与辅助化疗的疗效改善无关。在评估早期NSCLC辅助化疗的患者时,应同时考虑高风险的临床病理特征和肿瘤大小。


肺癌是一个重大的全球健康问题,在2018年全球死亡人数超过170万。非小细胞肺癌(NSCLC)的病程可能具有侵袭性,即使是早期NSCLC患者也有死亡风险。完全手术切除历来与局部受限肿瘤的治愈率最高有关,但对于一些非小细胞肺癌患者来说可能还不够。更具体地说,高达30%的I期NSCLC患者将在手术后5年内死亡。因此,人们已经做出了相当大的努力来识别早期NSCLC患者,使这些患者从手术后的额外治疗中受益。

手术切除后辅助化疗在几个亚组的NSCLC患者,包括淋巴结阳性的患者中显示出生存优势。多个随机临床试验试图确定辅助化疗在淋巴结阴性的早期肺癌手术后的作用,但均未成功。然而,癌症和白血病B组(CALGB)9633的计划外亚集分析观察到,在肿瘤大于或等于4厘米的患者中,生存率的提高与辅助化疗有关。从那时起,肿瘤大小已经成为淋巴结阴性的NSCLC患者中使用辅助化疗的通用标准。最近,一些高风险病理特征(例如,内脏胸膜浸润[VPI]、淋巴血管浸润[LVI]和高级组织学发现)和治疗因素,如亚肺叶手术的使用,被认为是NSCLC患者辅助化疗的潜在的独立适应症。然而,很少有数据支持这些建议。

国家癌症数据库(NCDB)是一个全面的数据资源库,涵盖了美国约70%的新诊断NSCLC患者的护理。利用NCDB的数据,我们根据肿瘤大小、高危特征和切除类型分层评估了早期NSCLC患者辅助化疗与生存的关系。

方法

数据资源

这项队列研究使用了NCDB的数据,NCDB是一个以医院为基础的肿瘤登记机构,由美国外科医师学会和美国癌症学会联合管理。耶鲁大学医学院机构审查委员会在放弃知情同意的情况下批准了这项研究,因为数据已被识别。

研究人群

查询2010年1月1日至2015年12月31日的NCDB参与者用户文件(2010年前诊断的病例没有收集VPI和LVI的数据),针对20岁或20岁以上的完全切除(R0,切缘阴性)侵袭性NSCLC的未接受治疗的患者进行。仅包括病理分期完整、病理T1和T2期(即无局部浸润或卫星肿瘤结节)的淋巴结阴性肿瘤患者,NSCLC诊断为其首发恶性肿瘤。在接受辅助化疗的患者中,只包括那些接受多药化疗的患者(图1)。

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亚肺叶手术(楔形切除和节段切除)被国家综合癌症网络列为辅助化疗的高危特征和指标。然而,在主要研究队列中接受亚肺叶手术的人数很少(n=8220)。为了增加研究的说服力,在更长的时间范围内(2004-2015)建立了一个延长的队列。在肿瘤大于4厘米的患者中,亚肺叶手术的频率很低,这可能表示这种情况下减少肺实质切除对切缘的挑战和潜在的妥协。因此,二次分析仅限于小于或等于4厘米的肿瘤。

数据成分

根据国家癌症综合网络指南选择了以下高风险病理特征:VPI、LVI和高危组织学发现(高级别或未分化)。亚肺叶手术分为楔形切除术和非解剖节段切除术。其他自变量包括:年龄;性别;种族/民族;保险状况;家庭收入中位数;教育水平;居住面积;距离医院的距离;医院类型和位置;Charlson-Deyo共病指数评分;诊断年份;肿瘤原发部位、偏倚、组织类型和大小;以及手术切除类型。队列最初按1厘米的肿瘤大小分层,但如下所示,以反映指南建议和当前美国癌症联合委员会(AJCC)癌症分期手册第8版18分期命名法,并为简单起见:IA期,3厘米或以下;IB期,大于3至4厘米;IIA期,大于4至5厘米;IIB期,大于5至7厘米。对手术和接受化疗之间的间隔没有限制(>95%的患者在手术后12周内接受辅助化疗)。更重要的是,在对照组(不进行化疗的观察)中,排除了因患者危险因素而禁忌化疗而不推荐或实施化疗的患者。

在初步分析中,根据“AJCC癌症分期手册”第7版记录了疾病分期。在亚肺叶手术的次级分析中,研究范围扩大到包括2004年至2015年,这一研究跨越了从2010年开始的“AJCC癌症分期手册”肺癌分期系统从第6版过渡到第7版的过渡时期,这一过渡反映在2010年的NCDB中。由于2010年前记录的患者信息未包含足够的分期数据,无法转换为AJCC癌症分期手册第7版的分期标准,因此创建了一个同质研究小组,将2010至2015年间诊断的患者转换为相应的第6版疾病阶段,以缓解阶段之间的过渡。由于从2010年到2015年分期命名没有变化,所以没有必要采取纠正措施来分析主要队列。主要结果包括从手术日期到死亡日期或最后一次随访进行评估总存活率(OS)。从诊断之日起对OS进行敏感性分析。

统计分析

统计分析时间为2018年12月1日至2020年2月29日。双变量分析采用分类变量的χ2检验(或适当时的FISHER精确检验)和连续变量的t检验。生成Kaplan-Meier曲线以提供OS的估计值。

缺失数据策略

通过链接方程的多重补偿被用来解决缺失数据。通过对缺失数据模式的回顾,没有发现任何数据不是随机缺失的迹象。我们尝试在多重补偿模型中解释所有可能与相关协变量的缺失数据相关的变量,并使用完全案例和多重补偿分析在Cox比例风险回归模型中获得类似的结果。Rubin规则被用于生成跨输入数据集的汇集效应估计和方差。

生存分析

采用不同的Cox比例风险回归模型评估与高危患者辅助化疗相关的生存益处。这些模型包括所有相关变量(年龄、性别、种族/民族、保险状况、收入、教育水平、居住面积、距离医院的距离、医院类型和位置、肿瘤原发部位、组织学类型、切除类型和CharlsonDeyo共病指数评分)和医院特定的随机效应,以解释医院水平的聚集(表)。年龄和距离被建模为连续变量。为了减少研究期间医疗保健改善和其他变化的影响,我们在所有的Cox比例风险回归模型中都包括了诊断年份。对生存函数的对数-对数曲线进行目视检查,以确保比例假设。这项研究在第6周进行了标记,这意味着只有存活至少6周的患者被包括在内(手术后辅助化疗的中位时间),以减轻生存时间偏差。

表 7 cm及以下淋巴结阴性肿瘤辅助化疗患者的基线特征与观察

特征患者,人数(%)a观察组(n=46594)  辅助化疗组(n=4220)p值
年龄,中位数(IQR),岁68 (62-75)64 (57-70)<.001
年龄分类,岁
<6515 789 (33.9)2145 (50.8)<.001
65-7419 014 (40.1)1681 (39.8)
≥7511 791 (25.1)394 (9.3)
男性21 357 (45.4)2092 (49.6)<.001
白种人40 753 (87.5)3675 (87.1).48
种族
非西班牙裔43 804 (94.0)  3984 (94.4).53
西班牙裔1221 (2.6)107 (2.5)
未知1569 (3.4) 129 (3.1)
保险
未投保867 (1.9)110 (2.6)<.001
个人保险13 020 (27.9)1675 (39.7)
医疗补助2370 (5.1)294 (7.0)
医疗保险29 313 (62.9)  2035 (48.2)
其他政府保险498 (1.1) 54 (1.3)
未知526 (1.1) 52 (1.2)
医院类型
非学术型b30 608 (65.7)2848 (67.5).02
学术型15 986 (34.3)1372 (32.5)
医院位置
东北9332 (20.0)868 (20.6).001
中西12 252 (26.3)1131 (26.8)
南部19 262 (41.3)1794 (42.5)
西部5748 (12.3)427 (10.1)
居住区域c
农村982 (2.1)109 (2.6).01
城市7238 (15.5)  692 (16.4)
大都市37 246 (79.9) 3339 (79.1)
未知1128 (2.4)80 (1.9)
离医院距离,km
≤16.121 556 (46.3) 1974 (46.8)<.001
16.2-32.29733 (20.9)889 (21.1)
32.3-80.59704 (20.8) 934 (22.1)
80.6-161.0 3731 (8.0)316 (7.5)
>162.01870 (4.0) 107 (2.5)
年收入中位数,美元
<38 0008583 (18.4)810 (19.2).06
38 000-47 99911 506 (24.7)1083 (25.7)
48 000-62 99912 497 (26.8)  1143 (27.1)
>63 00013 910 (29.9)1179 (27.9)
未知98 (0.2)未报道
教育水平,%e
≥217907 (17.0)  731 (17.3).06
13-20.912 989 (27.9)1229 (29.1)
7-12.915 641 (33.6)1418 (33.6)
<79977 (21.4)839 (19.9)
未知80 (0.2)未报道
诊断年份
20106901 (14.8)646 (15.3).07
20117344 (15.8)605 (14.3)
20127370 (15.8)705 (16.7)
20137925 (17.0)688 (16.3)
20148288 (17.8)746 (17.7)
20158766 (18.8)830 (19.7)
组织学类型
腺癌29 653 (63.6)2332 (55.3)<.001
鳞状细胞癌14 963 (32.1)1502 (35.6)
大细胞癌923 (2.0)247 (5.9)
其他f1055 (2.3)139 (3.3)
位置
未知124 (0.3)  28 (0.7)<.001
右侧27 795 (59.7)2529 (59.9)
左侧18 675 (40.1)1663 (39.4)
主要位置
主支气管102 (0.2)  23 (0.6)<.001
肺叶
上叶28 259 (60.7)2516 (59.6)
中叶2320 (5.0)200 (4.7)
下叶15 000 (32.2)1343 (31.8)
重叠病变340 (0.7)79 (1.9)
肺,NOS573 (1.2)59 (1.4)
VPI
33 737 (72.4) 3159 (74.9)<.001
4578 (9.8)794 (18.8)
未知9143 (19.6)267 (6.3)
LVI
37 660 (80.8)3075 (72.9)<.001
5715 (12.3) 858 (20.3)
未知3219 (6.9)287 (6.8)
分级
高分化7798 (16.7)262 (6.2)<.001
中分化19 433 (41.7)1278 (30.3)
低分化或未分化17 253 (37.0)2447 (58.0)
未知2110 (4.5)233 (5.5)
手术切除
亚肺叶切除7921 (17.0)299 (7.1)<.001
肺叶切除38 123 (81.8)3735 (88.5)
全肺切除550 (1.2)186 (4.4)
Charlson-Deyo共病指数
021 981 (47.2)2214 (52.5)<.001
116 475 (35.4)1412 (33.5)
≥28138 (17.5)594 (14.1)
术后住院时长,周
≤241 477 (89.0)3713 (88.0)<.001
>22609 (5.6)158 (3.7)
未知2508 (5.4)349 (8.3)
出院后30天内再住院
42 927 (92.1)3552 (84.2)<.001
1919 (4.1)136 (3.2)
未知1748 (3.8)532 (12.6)
术后90天内死亡
45 417 (97.5)4145 (98.2).007
502 (1.1)27 (0.6)
未知675 (1.5) 48 (1.1)

缩写:IQR,四分位数范围;LVI,淋巴血管浸润;NOS,未另行规定;SCC,鳞状细胞癌;VPI,内脏胸膜浸润。

a除非另有说明,数据数据以患者数量(百分比)表示。由于近似值的原因,百分比总和可能不是100%。b包括社区癌症计划、综合社区癌症计划、综合网络癌症计划和其他指定类型的癌症计划。c基于患者的邮政编码区域。d根据国家癌症数据库指南,频率低于10的病例未报告。e在患者所在的邮政编码地区,没有高中文凭的人的比例为e%。f NSCLC未进一步定义的小细胞癌。

为了最大限度地降低由于风险因素严重失衡而导致的虚假治疗效果的可能性,我们使用了反向倾向评分权重,其中倾向评分是在给定协变量向量的情况下,接受辅助化疗与未接受辅助化疗的条件概率。使用logistic回归建立倾向评分,并包括所有相关的临床病理和社会人口学变量。辅助化疗病例的权重定义为1/倾向评分。倾向得分加权后的协变量平衡通过比较原始和加权标准化差异来检查(附录中的表1-4)。

由于小肿瘤(< 3厘米)患者的比例很小,我们在该组中进行了一项补充分析,其中包括治疗和患者协变量之间的所有显著相互作用。这一分析使我们能够评估患者亚组之间是否存在效应的异质性。所有测试都是双侧的,P < .05被认为具有统计学意义。统计分析是使用9.4版的统计软件进行的。

结果

患者特征

在50 814名患者中(27 365名妇女[53.9%];平均[SD]年龄,67.4 [9.5]岁)符合初始纳入标准,4220例(8.3%)接受辅助化疗,46 594例(91.7%)没有接受辅助化疗(图1)。接受辅助化疗的患者比没有接受辅助化疗的患者年龄更小(中位年龄,64岁[四分位数范围,57-70岁] vs 68岁[四分位数范围,62-75岁];P < .001),更可能有个人保险(1675[39.7%]vs 13020[27.9%];P < .001),更可能具有高级组织学特征(2447[58.0%]vs 17253[37.0%];P < .001),并且在入院后的前30天内不太可能因手术切除而再次入院(136[3.2%]vs 1919[4.1%];P < .001)(表)。

基于肿瘤大小和高危特征的化疗与生存率的关系

肿瘤直径小于等于3cm

在肿瘤直径小于或等于3cm的患者中,化疗与生存率提高无关(危险比[HR],1.10;95%置信区间,0.96-1.26;P = .17)。无论是否存在高风险病理特征或亚肺叶手术,仍然缺乏关联性(附录中的图2和表5)。反向倾向评分——加权多变量Cox比例风险回归模型和敏感性分析检验交互作用敏感性分析的也显示出相似的结果(附录中的表1和表6)。

肿瘤直径大于3cm至4cm

在肿瘤大于3 cm至4 cm且VPI、LVI或高级组织学发现的患者中,辅助化疗与生存率的增加无关(HR,0.90;95%CI,0.78-1.03;P=.21)。在有2个或2个以上高危特征的患者中,辅助化疗未显著增加患者生存率(HR,0.96;95%CI,0.73-1.26;P=.23)(图2)。逆倾向得分加权多变量Cox比例风险回归模型也有类似的结果。在接受亚肺叶手术的一部分患者中,可以发现与大于3cm到4cm的肿瘤辅助化疗相关的生存益处,但在主要队列中,这项分析缺乏可信度(只有57名接受叶下切除术的患者接受了化疗)。

在扩大队列中,1172名患者接受了亚肺叶手术,其中145名(12.4%)接受了辅助化疗。多变量Cox比例风险回归分析显示,与没有接受辅助化疗相比,辅助化疗可使生存率提高(HR,0.72;95%CI,0.56-0.93;P=0.004)(图3)。

肿瘤直径大于4cm至5cm

在肿瘤直径大于4 cm至5 cm且至少有1个高危因素的患者中,辅助化疗与显著的生存益处相关(HR,0.67;95%CI,0.560.80;P=0.02)。然而,在肿瘤直径大于4 cm到5 cm的患者中缺乏这些高危特征(在肿瘤直径大于4 cm到5 cm的队列中3711人中有1654人[44.6%]),辅助化疗与提高生存率无关。

肿瘤直径大于5cm至7cm

在所有肿瘤直径大于5 cm的患者中,辅助化疗与显著的生存益处相关(HR,0.75;95%CI,0.61-0.91;P=0.004),这也在反向倾向分数加权多变量模型中得以显示。即使在没有任何病理高危特征的情况下,也存在这种关联。从诊断之日起检查OS(而不是从手术之日起检查OS)进行的敏感性分析显示,所有类别的结果相似(附录中的表8)。

讨论

我们的目的是评估根据高危临床病理特征和肿瘤大小分层的淋巴结阴性早期患者辅助化疗与生存率的关系。我们发现,当同时考虑肿瘤大小、高危特征和切除范围时,辅助化疗与生存益处的相关性最强。

以前已经研究过辅助化疗的疗效和几个肿瘤特征之间的关系。已经证明,对于淋巴结阳性的肿瘤患者,手术切除后使用以铂为基础的化疗与生存相关。据我们所知,在淋巴结阴性的NSCLC患者中,只有肿瘤大小作为辅助化疗后生存的相关因素进行了很好的研究。由于CALGB9633的计划外子集分析表明,在淋巴结阴性肿瘤直径大于或等于4 cm的患者中,辅助化疗具有生存优势,11项多项研究试图改进肺癌直径大小的化疗适应症。在NCDB早期的一项基于人群的研究中,辅助化疗与所有肿瘤直径大于3厘米的患者的生存期相关,包括3.1到3.9cm的肿瘤。然而,作者没有检查其他可能与预后相关的特征,如高危病理特征。另一项在日本人群中进行的队列研究考察了辅助化疗在淋巴结阴性肿瘤3 cm或更小且有无高危特征(VPI、LVI或侵袭性成分>2 cm)的患者中的作用。但只有当化疗不是基于铂的时候,具有高危特征的患者显示出生存优势;这一发现与在非日本患者中进行辅助化疗的标准管理相反,对于这些患者,基于铂的化疗从随机临床试验中获得了最有力的数据。与这两个观察性研究的结果不同的是,在目前的研究中,辅助化疗仅与亚肺叶手术治疗的大于3 cm到4 cm的肿瘤的生存率提高有关。以前的研究和我们的研究结果的差异可能反映了不同时期、研究人群或使用的化疗药物类型的差异。日本的这项研究主要使用口服氟嘧啶类药物,如替加氟尿嘧啶,这使得交叉研究比较困难,因为铂双联方案是美国最常用的化疗方案。然而,我们的结果与其他涉及肿瘤大于3 cm到4 cm的患者的回顾性研究一致,这些研究未能显示无病生存率与OS和辅助化疗之间的任何显著联系(尽管,据我们所知,其他研究没有检查接受亚肺叶手术的人群)。

对于大于4cm的肿瘤,我们的发现既支持也反对先前的研究。与其他研究类似,我们发现对于大于4 cm到5 cm的淋巴结阴性肿瘤,辅助化疗可以提高生存率。但是,我们的数据支持改进的化疗适应症,仅限于具有至少1个高危特征的患者(在我们的研究中,55%的肿瘤属于这种类型的肿瘤)。我们认为,这种改进并不是微不足道的,因为如果辅助化疗不与生存益处相关,许多患者可能能够避免潜在的毒副作用、不良反应和不便。我们的研究是探索性的,所以在这一点上可能不会改变实践。然而,如果我们的结果得到验证,根据NCDB病例组合,我们估计每年大约有400名美国患者可能避免化疗。在淋巴结阴性的较大肿瘤(>5cm)的患者中,我们的研究表明,无论是否存在其他高危特征,辅助化疗都能提高患者的生存率,这与之前的研究结果相似。

亚肺叶手术(楔形切除术和节段切除术)作为辅助化疗的适应症可能具有一定的意义。更具体地说,确定与亚肺叶手术不相关的生存益处可能是肿瘤切除不完全或淋巴结评估的结果。换句话说,化疗可以减轻肺叶切除缓解的癌症风险(即,不需要化疗),但亚肺叶手术不需要。这一发现将支持早期研究,表明叶切除是早期肺癌的首选方法。然而,最近的研究已经对肺叶切除术的优越性提出了质疑。一项最近开展的临床试验(CALGB 140503),旨在回答这个问题,可能会在不久的将来引发这场辩论。还有一些生物学因素可能会区分节段切除和楔形切除适应性肿瘤(更周围型,或许分化更好)与需要肺叶切除术的肿瘤。如果这一发现适用于目前就亚肺叶和叶状非小细胞肺癌切除术的作用进行的辩论,则该研究结果尚不清楚,也超出了研究的范围。

在我们的研究中,我们还观察到化疗使用率很低;即使在肿瘤直径大于5cm的患者中,尽管先前的研究表明,在这一组中,化疗与生存相关,但只有40%的患者接受了辅助化疗。另一方面,在肿瘤小于或等于3cm的患者中,尽管这些患者缺乏生存相关数据,但多达3%的患者接受了辅助化疗。然而,我们的结果应该被认为是探索性的,有必要对早期NSCLC辅助化疗的进一步研究。在过去的十年中,越来越多的观察性研究得到证实,挑战和扩展了手术治疗的NSCLC患者的辅助化疗适应症。临床医生试图将另一项此类研究的结果应用于特定患者的护理,特别是在可能发现进一步的预测性分层(例如,遗传因素)的情况下。在这方面,我们的调查结果不应该成为实践标准,而应该告知实践标准。

局限性

这项研究除了那些传统上与观察性研究相关的限制外,还有一些限制。虽然我们的研究人群仅限于接受多药化疗的患者,但由于这些数据没有记录在NCDB中,我们无法解释使用的特定方案和剂量的差异。因此,接受化疗的患者有可能无法接受有效的方案,这可能掩盖了化疗的好处。同样,NCDB不收集特定的共病、表现状态、吸烟或肺功能的数据,这些数据不仅可能影响分配患者接受亚肺叶手术的决定,也可能影响提供辅助化疗的决定。虽然节段切除术被认为提供与肺叶切除术相似的结果,但由于样本量有限,我们不能进行进一步的分析来比较节段切除术后辅助化疗与楔形切除术后辅助化疗的益处。同样,由于样本量有限,无法评估神经内分泌组织学特征与存活率的关系。在很少使用化疗的情况下(例如,≤3 cm肿瘤的患者),化疗的影响可能被促使使用化疗的临床特征的负面预后影响所掩盖,但没有被数据库捕获(例如正电子发射断层扫描上的氟脱氧葡萄糖亲和力)。我们的研究有足够的功率(>0.95)来检测除肿瘤直径大于3 cm到4 cm组(功率为0.71)外,所有组中与辅助化疗相关的患者的生存期差异。此外,我们无法评估癌症特异性存活率和复发率,这可能会增加更多的见识,因为在佐剂环境中可能存在相互竞争的死亡风险。

结论

这些发现表明,肿瘤大小本身与早期淋巴结阴性NSCLC辅助化疗的疗效无关。我们认为,在与这部分患者讨论辅助化疗的作用时,应该考虑到肿瘤的大小、高危特征,以及潜在的切除范围。

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