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I期肺癌的最佳淋巴结切除个数及辅助化疗的地位

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I期肺癌的最佳淋巴结切除个数及辅助化疗的地位
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目的:探讨I期肺癌检查的最佳淋巴结数目及辅助化疗的作用。  

方法:查询2006年至2014年期间美国国家癌症数据库接受手术治疗的病理I期肺癌患者(N = 65,438)。在多变量Cox模型中确定最佳淋巴结数,并在临床I期疾病队列(N = 117,112)中进一步验证淋巴结上分期和预后分层。评估各T期辅助化疗在分期不佳(淋巴结检查数小于最佳)患者中的作用。   

结果:淋巴结数目与肿瘤大小相关(p<0.001)。每检查一次淋巴结,T1a、T1b、T1c和T2a患者的存活率就会增加,分别高达8、9、10和11个点。来自临床分期疾病队列的验证表明,8到11个淋巴结转移的阈值是淋巴结转移(OR值1.706,95%可信区间[CI]1.608-1.779)和生存结果(危险比0.890,95%CI:0.865-0.916)的独立预测因子。经过倾向配对后,辅助化疗与T2a期疾病分期不佳的患者的生存率提高有关(风险比1/0.841,95%CI:0.714-0.990),但与T1a-T1c期患者的生存率无关。  

结论:淋巴结评估对于准确的分期和适当的治疗是重要的,对于逐渐增高的T分期(即T1a、T1b、T1c和T2a肿瘤分别为8、9、10和11个节点)的检查似乎对预测分期和生存结果至关重要。辅助化疗可能对淋巴结分期不佳的T2a期患者有利。


一、引言

淋巴结(LN)状态是NSCLC分期的主要决定因素,但准确评估淋巴结可能仍较难。广泛的淋巴结清扫有助于发现隐匿淋巴结转移,提供适当的辅助治疗,从而提高长期生存率1.2。另一方面,这些优势可能会被术后并发症增加的担忧所抵消3。什么是最佳LN评估仍不清楚。

肺癌分期更新到第八版,但N分类没有显著变化。目前的国家综合癌症网络和美国联合委员会对非小细胞肺癌指南仍然推荐基于站的淋巴结清扫/取样和癌症分期4,5。然而,淋巴结站的解剖学定义较为复杂,可能导致对分期的不一致解释和错误分类6。LN计数是评价淋巴结分期的简便方法。因此,一些研究已经将LNs数量纳入手术质量指标7,并调查了LNs数量与肺癌生存率之间的关系。随后,人们提出了不同的评估LN的最低阈值,范围从4到202,8 – 10。这种差异可能是由于患者的人口特征不同,更重要的是由于肿瘤的异质性。由于原发肿瘤的大小(T分类)与淋巴结转移的风险直接相关11,所检测的LNs数目的阈值应取决于T分期。

辅助化疗(AChT)是外科切除术后局部晚期NSCLC患者的标准治疗方法。但是,对于I期肿瘤,AChT的使用仍存在争议4。有几个因素表明AChT有好处,包括浸润成分大于2 cm,淋巴浸润和肿瘤分化差12,13。关于Acht在淋巴结评估不足的患者中的潜在有效性的数据有限。因此,本研究旨在根据第八版TNM分类中的T分类,确定所检查的LN的最佳数量以及AChT在I期NSCLC中的作用。

二、方法

(一)数据来源

国家癌症数据库(NCDB)是一个基于医院的全国性肿瘤登记系统,涵盖了美国大约67%的肺癌和支气管癌。它由美国外科医师学会癌症委员会(CoC)和美国癌症学会联合举办14。美国癌症TNM分类联合委员会第六版和第七版根据癌症诊断年份来定义肺癌分期。

(二)患者的选择

我们首先提取了分期信息,并根据TNM第八版分期系统对其进行了分类(补充表1)15。本研究选择2006-2014年间经临床和病理诊断为I期NSCLC,并接受肺叶切除术或有限切除术(节段切除术和楔形切除术)的患者。那些缺乏检查和接受诱导化疗和/或放射治疗的淋巴结数目的人被排除在分析之外(补充图1)。我们根据患者的分期评估类型创建了两个队列:病理I期疾病队列和临床I期疾病队列(补充表2)。初步的研究分析是通过使用病理I期疾病的队列来确定评估的最佳结节数和Acht的有效性。二次分析是在临床I期肿瘤的队列中进行的,以检验推荐的淋巴结数目对现实世界中淋巴结转移和生存结果的预测能力。

(三)变量研究

患者的人口统计学变量是年龄、性别、种族和Charlson/Deyo共病指数。肿瘤特征包括组织学类型、分级、肿瘤大小和TNM分期。与治疗相关的因素包括手术方式,检查的LN数量和AChT。术后死亡率定义为在手术后30天内发生的死亡。淋巴结转移指的是当患者临床分期为N0时出现阳性的病理淋巴结状态。

(四)统计分析

临床数据根据连续数据分布的正态性,适当地用平均值和标准偏差或中位数和四分位数范围(IQR)表示。正态分布变量采用非配对t检验,非正态分布变量采用Mann-Whitney U检验或KruskalWallis检验。通过Poisson回归分析确定与LN计数相关的因素。采用单变量和多变量Logistic回归模型分析来验证LN检查与术后死亡率之间的关系。

在对患者人口统计学和肿瘤特征进行调整后,分别在每个T分类中执行多变量Cox比例风险模型,以评估所检查的淋巴结数目对总体生存率的影响。敏感性分析用来评估LN计数和生存率之间的关系是否受异常值(可能是由破碎的LN引起)和癌症组织类型的影响。对于每个特定数目的已检查淋巴结,通过比较大于该数目(I)和少于该数目(从无到I)的患者的存活率来计算危险比(HR)16。当额外检查的LN与显著的生存获益不相关时,通过检查危险比(HR)的趋势来确定评估的最佳节点数。为了避免假阳性关联,根据多次比较的Bonferroni调整,p值小于0.001被认为具有统计学意义。

在对具有临床I期疾病的队列的二级分析中,通过Cochran-Armitage趋势检验评估了LN检查的时间趋势。多变量Logistic回归模型分析采用队列中定义的最佳淋巴结数目与病理分期的疾病进行评估,以比较淋巴结提前转移的可能性和其他截断值。采用多因素Cox回归模型分析进一步验证LN评估程度与生存结果之间的关系。

在确定最佳结节数后,我们评估了AChT在分期不佳(评估的LN数不足的患者)中的作用。为了减少治疗选择偏差,采用了倾向匹配法。倾向评分用Logistic回归模型评估,该模型通过所有基线协变量预测Acht的使用:患者年龄、性别、种族、共病指数、肿瘤组织类型和分级。配对后采用Kaplan-Meier生存分析和单因素Cox回归模型评价Acht的疗效。所有统计分析用R软件(3.3.1版)进行。用逻辑回归模型估算倾向得分,该模型通过所有感兴趣的基线协变量预测AChT的使用:患者年龄,性别,种族,合并症指数,肿瘤组织学类型和等级。配对后采用Kaplan-Meier生存分析和单因素Cox回归模型评价Acht的疗效。所有统计分析均使用R软件(3.3.1版)进行。

三、结果

(一)病理Ⅰ期疾病队列中LNs的最佳数目

病理I期NSCLC共65438例,其中pT1a、pT1b、pT1c和pT2a肿瘤分别为6151例(9.4%)、25022例(38.2%)、16299例(24.9%)和17966例(27.5%)。接受检查的淋巴结数目的中位数是7(IQR,4到12)。T分期较高的患者的淋巴结检查明显多于T分期较低的患者(LN计数中位数:T1a期5例,T1b期6例,T1c期7例,T2a期8例[P<0.001])。多变量Poisson回归分析显示T分期是检查淋巴结数目的显著预测因素。此外,年龄较大、男性和较低的共病评分是获得更多淋巴结的显著预测因素(表1)。

术后死亡率为1.2%(812例)。死亡风险与患者年龄、性别和手术方式有关,但与评估的淋巴结数量无关(危险比1.005,95%可信区间[CI]0.996–1.015,p=0.252)。后一种关联通过控制患者人口统计学和老年人口(> 65岁)得到证实[表2]。

总体生存率的多变量Cox回归模型显示,淋巴结转移越多,生存率越高(HR 0.989,95%CI 0.986-0.992,p<0.001[补充表3])。为了消除LN片段计数的潜在偏差,进行了敏感性分析,将检查的LN计数限制在20个以下,并且LN数量仍然具有统计学意义(HR 0.980,95%CI 0.976-0.985,p<0.001)。腺癌患者与鳞癌患者的结果一致(HR 0.986,95%CI:0.982-0.990,p<0.001)和鳞癌患者(HR 0.992,95%CI 0.987-0.997,p<0.001)。

为了确定每个T分类中的最佳LN评估,进行了分层分析;结果显示,通过8个、9个、10个和11个淋巴结检查,T1a(HR 0.718,p=1.56E-04)、T1b(HR 0.880,p=7.17E-04)、T1c(HR 0.869,p=9.04E-04)和T2a(HR 0.859,p=6.11E-05)肿瘤患者的生存益处显著相关(图1)。在每个单独的T分期中,评估超过8个、9个、10个和11个淋巴结的结果几乎没有额外的改善(均p>0.001,基于Bonferroni校正)。因此,这些数字被设置为用于评估的最佳淋巴结数量。

(二)临床I期疾病队列中确认的淋巴结数量

临床T1-2 N0肺癌117,112例。接受检查的淋巴结数目的中位数是7个(四分位数范围从4到12),在研究期间,这个数字从6个增加到8个(p=0.002)。总体而言,47.1%的患者评估了8个或更多淋巴结,这一比例从2006年的42.4%提高到2014年的51.0%(p<0.001[图2])。

11,835名患者(10.1%)发现淋巴结转移(从cN0到pN1/N2)。为了验证最佳淋巴结数目在预测分期变化中的临床有效性,患者根据接受检查的淋巴结数目被分成以下几组:少于7枚、8枚至11枚、12枚至15枚、16枚至19枚、20枚或更多。正如预期的那样,检查的淋巴结数量越多,淋巴结上的分期就越高(补充表4)。多因素Logistic回归分析显示,8~11个淋巴结的恢复与淋巴结阳性病变的发现有显著相关性(OR值1.706,95%CI 1.608~1.779,p<0.001)。

多因素COX回归模型分析显示,8~11个淋巴结的检查比少于7个淋巴结的检查显著降低死亡风险(HR 0.890,95%CI 0.865-0.916,p<0.001),这与患者的人口学特征和癌症特征无关。值得注意的是,12到15、16到19和20或更多淋巴结转移的评估在生存优势方面也观察到了类似的好处(补充表5)。

(三)Acht在分期不佳患者中的疗效

检查的淋巴结数目少于最佳数目的患者被认为是分期不佳,因此存在淋巴结转移的风险。为了评估Acht的有效性,研究人群被限制在44,428名病理I期患者中,手术淋巴结评估不足。接受Acht治疗的患者占4.8%,其中T1a肿瘤95例,T1b肿瘤301例,T1c肿瘤297例,T2a肿瘤1448例。在对倾向性分数进行调整后,基线特征在每个T阶段都得到了很好的平衡(补充表6)。Kaplan-Meier生存率分析显示,AchT治疗与改善T1a(p=0.498)、T1b(p=0.068)和T1c(p=0.154)肿瘤患者的生存率无关(图3)。然而,在淋巴结检查不充分的T2a期肿瘤患者中,Acht治疗后的生存率优于不使用Acht的患者(HR 0.841,95%CI 0.714-0.990,p=0.037),而在淋巴结评估充分的T2a期肿瘤患者中,没有观察到Acht这样的生存益处(p=0.269)。

四、讨论

充分的淋巴结评估在肺癌分期和治疗中起着至关重要的作用。在对国家癌症数据库(NCDB)的回顾性分析中,我们发现淋巴结转移与第八版TNM分类中的T分期有关,8、9、10和11个淋巴结分别是T1a、T1b、T1c和T2a期LN检查的最佳阈值。AChT对淋巴结评估不足的T1a~T1c期肿瘤无益,但可作为T2a期肿瘤患者的补充治疗,这些患者被宣布为淋巴结阴性,但可能被低估。

到目前为止,肺癌切除时检查的淋巴结数量仍值得探讨。来自ACOSOG Z0030试验的数据表明,切除10个淋巴结可能被认为是足够的1。在2014年,COC批准为早期非小细胞肺癌切除至少10个区域淋巴结7。同时,一些研究还根据生存优势和/或淋巴结转移的分析,提出了最佳的淋巴结评估数量,建议从4改成20个(表32,8-10,16-26)。以往的研究表明,淋巴结转移的可能性随着肿瘤体积的增大而增加11。因此,我们首先在病理I期疾病患者中进行了每种T分期的生存率分析,并通过检测淋巴结阈值在分期变化和预后分层方面的预测能力,验证了结果与临床分期疾病的一致性。我们的研究结果显示,随着评估的淋巴结数量的增加,存在一致的生存益处——在T1a、T1b、T1c和T2a期肿瘤患者中,淋巴结分别高达8个、9个、10个和11个。当在临床I期疾病队列中检查时,切除8到11个淋巴结可以显著降低未检测到的结节阳性的风险70%,与评估少于7个淋巴结时相比,切除8到11个淋巴结导致总体死亡率下降约10%。此外,在检查了8至11个淋巴结后,所检查的淋巴结数目的影响相似,进一步支持了在I期肺癌根治性切除时将8至11个淋巴结指定为最佳淋巴结评估的依据。

我们研究中的淋巴结阈值总体上与COC和许多其他只关注第一阶段非小细胞肺癌的出版物的建议一致(参见表3)。由于淋巴结转移的概率随着肿瘤大小的不同而不同,而且随着计算机断层扫描发现的越来越小的肺癌27,为了改善预后,提出最佳淋巴结检查数量取决于T分期是合理的,特别是对于非常早期的阶段。淋巴结检查的范围和生存结果之间的联系可能有几个潜在的原因。首先,最重要的是提高分期的准确性,这在第一阶段非小细胞肺癌中至关重要。广泛的淋巴结检查可以为病理淋巴结阴性的疾病提供更高程度的确定性,提示良好的预后;另一方面,它也有助于分期变化的识别,这可能有助于辅助治疗的正确实施。接受较少淋巴结检查的患者可能有未发现的淋巴结受累,因此使他们面临更高的治疗不足风险。此外,接受检查的淋巴结数量可作为手术质量的衡量标准,据报道,遵守肺癌手术质量标准与更高的生存率有关28。

淋巴结破碎是使淋巴结计数不能进入淋巴结和分期的主要原因。在国家癌症数据库(NCDB),一些患者接受了20个或更多的淋巴结检查,这在I期NSCLC的标准切除中是不常见的。因此,我们将我们的研究分析限制在检查淋巴结少于20个的患者,这与我们的日常临床实践相一致,并发现淋巴结计数仍然是总体生存率的一个独立因素。就组织学类型而言,在腺癌和鳞癌中检查的淋巴结数目对预后的影响是相似的。值得注意的是,接受一次淋巴结检查的患者比没有接受淋巴结检查的患者有明显更高的生存率(见图1),强调了术中淋巴结评估的重要性。目前,外科切除和立体定向全身放射治疗(SBRT)是Ⅰ期肺癌的较佳治疗方法。尽管这两种干预方法之间报告的存活率具有可比性,但对SBRP缺乏病理淋巴结评估表示担忧29。正如先前的研究和我们的分析显示,在临床I期疾病的患者中,淋巴结转移的比率接近10%到17%18,30。高质量的切除(阴性切缘,检查超过5个淋巴结)可以提供比SBRT显著的生存优势29。因此,在肺癌根治性切除时,充分的淋巴结评估是必不可少的;否则,手术结果可能不能显示出明显优于SBRT的效果,因此,我们的分析表明,在肺癌的根治性切除中,充分的淋巴结评估是必不可少的;否则,手术结果可能无法显示出比SBRT明显的好处。

Acht通常用于降低II-III期肺癌手术后肿瘤复发的风险4。然而,对于淋巴结评估不佳的I期NSCLC患者,目前还没有明确的建议,这已成为潜在可治愈肺癌诊断和预后不确定性的主要来源。倾向匹配后的生存率分析显示,Acht与T1aN0、T1bN0和T1cN0期肿瘤患者的预后改善无关;然而,对于那些患有T2aN0肿瘤且检查的淋巴结数量少于最佳数量的患者来说,Acht产生了显著的生存优势,而Acht的好处是改善了T1aN0期、T1bN0期和T1cN0期肿瘤的预后。这表明被评估的T2aN0期肿瘤和少于11个结节的患者有被低估的巨大风险,因此存活率很低,Acht可能会补救这种情况。另一方面,在淋巴结评估不足的T1a到T1c肺癌患者中没有观察到Acht的预后优势,这可能是因为在小于3 cm的肿瘤中很少看到淋巴结转移31。尽管证据仍在调查中,但在临床实践中,Acht被建议用于淋巴结状况未知的IB期肺癌4。我们的研究结果不仅为这一建议提供了必要的支持,也阐明了Acht对T2aN0患者的益处。需要进一步的前瞻性研究来证实Acht在这一临床方案中的优点。

虽然更广泛的淋巴清扫是耗时的,但我们的研究没有发现随着检查的淋巴结数量的增加,即使在老年人中也没有额外的术后死亡风险的证据(见表2)。这些结果与ACOSOG Z0030试验和监测、流行病学和最终结果数据库的安全性分析一致,后者显示淋巴结解剖的彻底性没有增加危险32,33。

我们的研究有几个重要的临床意义。首先,在接受检查的淋巴结数目和生存率结果之间存在很强的相关性,对于T1a、T1b、T1c和T2a期癌症,8、9、10和11个淋巴结可能被认为是评估淋巴结转移的最佳选择。其次,淋巴结评估不足的T2a患者(在我们的研究中<11个节点)可能会有被低估和随后治疗不足的高风险,而术后化疗可以为这一患者群体带来生存优势。第三,在不影响围手术期安全性的前提下,切除8~11个淋巴结是检测临床I期非小细胞肺癌隐匿性淋巴结转移的良好手术质量措施。然而,这项研究除了其回溯性所固有的限制外,还有一些限制。没有标准的方法来计算淋巴结,这可能会导致由于淋巴结碎裂而高估了关联度34,尽管使用了敏感性分析和Bonferroni校正来减轻偏差。其次,正如许多以前的研究指出的那样,淋巴结站之间没有区别,甚至在肺门和纵隔之间没有区别16,20,并且没有关于切除标本上淋巴结评估的彻底性的细节,这可能对分期和预后都有影响。第三,接受Acht治疗的淋巴结分期不佳的患者数量相对较少。此外,尽管我们采用了倾向匹配技术来最小化测量的混杂因素的影响,但是国家癌症数据库(NCDB)没有收集关于特定化疗药物、周期数和毒性的数据,这可能会影响化疗的有效性。

综上所述,我们的研究表明,淋巴结的评估对于准确的分期和充分的治疗至关重要。接受检查的淋巴结数目与I期NSCLC的生存率呈正相关,在T1a、T1b、T1c和T2a肿瘤患者中,分别有8、9、10和11个淋巴结被认为是最佳的预后分层。Acht对淋巴结分期不佳的T2a肺癌术后患者可能是有益的。

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