肺腺癌亚型可预测术后辅助化疗的疗效?

目的

浸润性肺腺癌的分类由国际肺癌研究协会、美国胸科学会、欧洲呼吸学会和世界卫生组织根据主要的组织学类型鳞屑状(LEP)、乳头状(PAP)、腺泡(ACN)、微乳头状(MIP),或实性(SOL)进行的,这一分类尚未在多机构队列或临床试验中进行测试或测试其对辅助化疗(ACT)生存情况的预测价值。

患者和方法

在纳入LACE-Bio研究的IALT、JBR.10、CALGB 9633(Alliance)和ANITA-ACT试验的1766名患者中,725名患有腺癌。组织学根据新分类重新分类,并分为三组(LEP、ACN/PAP和MIP/SOL),主要终点为总生存率(OS);次要终点为无病生存率(DFS)和特异性DFS(SDF)。通过试验分层的多变量Cox模型估计危险比(HRs)和95%CIs。在观察组中评估预后价值,并通过与组织学亚组的治疗效果相互作用评估预后价值。显著性水平设为0.01。

结果

共有575名患者被纳入这项分析。组织学亚组间OS无预测性差异,但MIP/SOL的单变量DFS和SDFS较LEP或ACN/PAP亚组更差(P<0.01);在调整后,这一数字仍略为显著。MIP/SOL患者(但不是ACN/PAP)的DFS和SDFS从ACT中获益(OS:HR,0.71;95%CI,0.51-0.99;交互作用P=0.18、DFS:HR,0.60;95%CI,0.44-0.82;交互作用P=<0.01;和SDF:HR,0.59;95%CI,0.42-0.81;交互作用P=0.01)。

结论

基于主要组织学模式的新肺腺癌分类法对OS的ACT-benefit没有预测价值,但似乎可以预测疾病特异性结局。


引言

超过80%至90%的肺腺癌显示出不同的组织学类型,并根据世界卫生组织分类(第三版)被归类为混合型。2011年,国际肺癌研究协会(IASLC)、美国胸科学会(ATS)认可的国际多学科专家组,欧洲呼吸学会(ERS)推荐了一个新的分类系统,该系统识别了在切除肿瘤中存在的主要组织学模式下的血管腺癌的亚型。该分类构成了将于2015年出版的第四版世界卫生组织分类的基础。更重要的是,四大洲(北美、欧洲、澳大利亚和亚洲)的研究已经确定了这些切除的肺腺癌亚型的不同预后组。特别是,侵袭性腺癌伴微乳头状瘤(MIP)和以实性瘤为主(SOL)的预后较差。然而,这一分类尚未在临床试验中得到证实。此外,它在预测辅助化疗(ACT)的生存率方面的应用还没有报道。

肺辅助顺铂评价生物标记物(LACE Bio)协作组在参与四项ACT试验的大队列患者中进行的生物标记物的验证研究或联合分析:IALT、ANITA、JBR.10、和CALGB9633项研究。收集了这些患者的大部分具有代表性的苏木精和伊红(HE)染色切片,它们提供了一个独特的机会来评估患者的预后和预测价值分类系统。

患者和方法

患者及病理资料

在LACE-Bio队列中的1766例非小细胞肺癌患者中,725例有腺癌的原始诊断。645例患者中,具有一张代表性的手术切除肿瘤HE染色片可用于病理检查,其中629例未脱落,16例缺失。这些切片由Aperio ScanScope XT全滑动扫描系统在20倍放大。利用ImageScope软件(Leica Microsystems),由IASLC/ATS/ERS肺腺癌分类系统(M.-S.T.,E.M.B.)的合著者对这些图像进行了独立审查。不一致的诊断得到了一致的解决。具有混合组织学模式的浸润性腺癌根据肿瘤中的主要生长模式分为新的亚型:鳞屑状(LEP)、乳头状(PAP)、腺泡(ACN)、微乳头状(MIP),实性(SOL)(图1)。对于有神经内分泌组织学特征和可用于进一步免疫组化研究的患者,进行突触素检查以确定大细胞神经内分泌癌的诊断。在IASLC/ATS/ERS分类中描述的浸润性粘液腺癌亚型和其他变异型被排除在这五个亚型的统计分析中。

统计方法

中位随访采用反向Kaplan-Meier法估计。本分析的主要终点是总生存率(OS),定义为从随机分配的时间到因故死亡。次要终点包括无病生存率(DFS),定义为从随机分配的时间到第一个事件(复发或死亡)的时间,和特定的DFS(SDFS),定义为从随机分配的时间到癌症相关事件(非癌症死亡在死亡日期被审查[例如,因中毒而死亡])的时间。没有任何事件的患者在最后一次随访之日被审查。五个组织学亚型(LEP,ACN,PAP,MIP,和SOL)被分为三组(LEP,ACN/PAP,和MIP/SOL)。用Cochran-Mantel-Haenszel试验检测组织学亚型和协变量的联系。用对数秩检验比较Kaplan-Meier法估计的组织学上的存活曲线。多变量Cox模型按试验分层,并根据性别、年龄进行调整。淋巴结状态(N0、N1或N2)、肿瘤大小(T1,T2或T3至T4)、手术类型及WHO表现状态(主要分析)用于衡量这些亚型的预后价值。通过观察来评估包括亚型与治疗(化疗vs观察)之间的相互作用,即化疗后生存率。根据分期评估组织学亚型的预后和预测效果,作为探索性分析。报告了危险比(HRs)及其95%CI。试验间的异质性用卡方检验,试验结果通过森林图报告。对已完成的病例进行生存分析。统计显著性水平设为0.01。

结果

在接受IALT、JBR.10、ANITA和CALGB9633试验的3533名患者中,1766名患者的组织样本和分子数据可用于LACE-Bio生物研究。其中725例原诊断为腺癌。其中96例(定义为缺失),组织学切片要么不可用(n=80)或不满意的,由一个或两个病理学家重新分类(n=16) 。组织学玻片检查成功地将629例患者从ASLC/ATS/ERS分类中重新分类为侵袭性腺癌亚型。共有582例混合型肿瘤组织学患者的肿瘤被重新分类为其中一个主导型:LEP(n=24),ACN(n=152),PAP(n=99),MIP(n=40),MIP(n=267页)。由于缺少协变量,观察组中的7名患者被排除在进一步的相关分析之外,剩下575名患者符合生存分析的条件。将分析集的患者特征与103例患者的特征进行比较,包括无载玻片的患者(n=80),切片不符合重新分类要求(n=16) ,或者缺少协变量(n=7、 补充数据)。观察到的唯一实质性差异是T期。浸润性粘液型(n=35)或其他变异体(n=12) 不包括在这个比较中。

575名患者的临床特征在表1中以随机分组的方式列出,并在补充数据中列出整个试验。中位随访5.6年(95%CI,5.4-5.8)。根据主要组织学类型,最常见的亚型是SOL(46%),其次是ACN(26%)和PAP(17%)。LEP和MIP为主的肿瘤分别只占肿瘤的4%和7%。然而,各试验中肿瘤亚型的分布略有差异(P=0.02);与其他试验(LEP,<5%、MIP>5%)相比,CALGB 9633中LEP(8%)和MIP(1%)的比例分别显著升高和降低。由于五个亚型中某些亚型较少,因此考虑了三个预后分组(LEP、ACN/PAP和MIP/SOL)。这三组的相关性(LEP,n=23[4%];ACN/PAP,n=247[43%];和MIP/SOL,n=305[53%],补充数据中报告了临床特征。WHO performance status≥1方面与其他两个亚型组(>40%;P=0.05)相比,LEP占优势的肿瘤组显著降低(17%)。

亚型预测价值

575例患者中,OS、DFS和SDFS的事件数分别为269(47%)、320(56%)和292(51%)。观察组293例患者的预后影响被评估。单因素分析显示,三种亚型OS的预后差异有轻微统计学意义(P=0.05;图2A),但DFS有显著差异(P<0.01;图2B)和SDFS(P<0.01;图2C),SOL和MIP亚型的预后较差。当考虑所有五种主要的组织学模式时,观察到类似的结果(补充数据)。多变量生存分析(表2)显示,与主要终点(OS)无显著相关性,ACN/PAP vs LEP的HR为0.7(95%CI,0.29-1.69),MIP/SOLvs LEP的HR为 0.96(95%CI,0.40-2.30)。然而,有一个微弱显著的关联在DFS(P=0.05)和SDFS(P=0.04),与LEP的DFS(HR,1.32;95%CI,0.56~3.13)和SDFS(HR,1.29;95%CI,0.55~3.07)相比,MIP/SOL预后较差。对于DFS和SDFS观察到的不显著差异主要是由于ACN/PAP和MIP/SOL之间的差异,对于DFS和SDFS,HRs分别为1.52(95%CI,1.09-2.11)和1.58(95%CI,1.12-2.24)。另外,各试验的HRs无异质性(P>0.7)。MIP/SOL与ACN/PAP在I I期和III期的HRs均高于I期,而在II期则无显著影响。没有观察到明显的相互作用。

亚型对ACT受益的预测价值

因为只有23个LEP为主的亚型患者(观察组,n=6、 ACT组,n=17) ,这些患者被排除在预测分析之外,包括552名患者(观察组,n=280;ACT组,n=272),其中263人死亡,313人发生事件,284人具体事件。在单变量分析中,ACN/PAP占优势的亚型的OS,ACT没有显著的益处(未调整HR,1.11;95%CI,0.76-1.62;log-rank P=0.51),DFS(HR,1.19;95%CI,0.84-1.68;P=0.37)或SDFS(HR,1.20;95%CI,0.83-1.72;P=0.42页)。在MIP/SOL组中,ACT的获益趋势不显著(HR,0.82;95%CI,0.59-1.14;P=0.12) ,具有显著的DFS受益(HR,0.65;95%CI,0.48-0.88;P<0.01)和SDFS获益(HR,0.63;95%CI,0.46-0.87;P<0.01;图3)。在多变量分析中,化疗的益处对MIP/SOL的OS来说是微不足道的(HR,0.71;95%CI,0.51-0.99;P=0.04),ACN/PAP却并不是(HR,1.00;95%CI,0.68-1.47;P=0.99)。然而,组织学相互作用的治疗并不显著(相互作用P=0.18)。使用ACT 对MIP/SOL的DFS(HR,0.60;95%CI,0.44-0.82;P=0.001)有显著益处,但ACN/PAP没有(HR,1.11;95%CI,0.78-1.57;P=0.57;相互作用P=0.009)-和SDFS(HR,0.59;95%CI,0.42-0.81;P=0.001 HR,1.12;95%CI,0.77-1.61;P=0.56;相互作用P=0.01;表3)。然而,在试验中,治疗-亚型相互作用(预测效应)存在显著的异质性(补充数据;P≤0.05)。这部分是因为ANITA试验只包括40名患者。去除ANITA试验后进行敏感性分析,异质性不再显著(P>0.10 )。根据分期(I、II或III)评估组织学亚型对ACT益处的预测效果的附加分析显示,组织学亚型、治疗和分期之间没有显著的相互作用(P>0.82)。然而,MIP/SOL与ACN/PAP相比的治疗效果在I I期和III期似乎比I期疾病更为重要(补充数据)。

讨论

据我们所知,这项LACE-Bio研究涉及了来自四个国际ACT试验患者的多机构肿瘤样本,证实了IASLC/ATS/ERS肺腺癌分类的临床相关性,这是世界卫生组织分类系统第四版(2015年)的基础。我们的结果显示有ACN/PAP的浸润性腺癌的拥有比MIP/SOL型腺癌稍好的DFS和SDFS,尽管OS没有明显的差异。排除LEP优势型(探索性分析)后,MIP/SOL优势患者的DFS和SDFS明显低于ACN/PAP型患者(DFS:HR,1.52;95%CI,1.09-2.11;P=0.01;SDFS:HR,1.58;95%CI,1.11-2.23;P=0.01)。这对于II期和III期疾病似乎更为明显,即使组织学和分期之间不存在显著的相互作用。预测分析表明,ACT对ACN/PAP亚型和MIP/SOL亚型DFS和SDFS的影响有显著性差异,后者有一定的疗效。

组织学上,肺腺癌也表现为生长方式的异质性;然而,其临床相关性从未出现过。部分失败是由于难以确定这种异质性的程度和组成部分,导致在第三版(2004)WHO分类上使用混合亚型作为混合型肿瘤的分类。因为大多数(80%-90%)的肺腺癌属于这种亚型,大量的各种各样的生长模式被忽略,有代表性的是纯LEP型。相反的IASLC/ATS/ERS分类识别出优势型的重要性。自发表以来,全球已有14项研究(补充数据)证实了这一新分类的临床相关性。这些研究已经证实100%的LEP肺腺癌的存活率是100%,并且一致报告在以MIP和SOL为主的浸润性腺癌患者中出现最差的生存结果(补充数据)。

MIP生长模式在肺腺癌中的重要性仅在IASLC/ATS/ERS分类中得到承认,尽管它与乳腺癌的预后差有关。在LACE-Bio研究中MIP优势亚型的患病率为7%(范围1%到10%)。这与14项研究(补充数据)的报告流行率一致。这些≥5%MIP组分小肺肿瘤的局限切除伴和更大的复发风险相关。

在IASLC/ATS/ERS分类法中,对腺癌的病理学建议之一是以增加5%半定量地评估组织学模式,并选择一个主要型来给肿瘤分亚型。通常是在从肿瘤中取样的多块切片上进行。在我们的研究中,只有一个未经选择的肿瘤代表部分可供审查。然而,在一个由26名肺病理学家组成的国际小组进行的研究中,对每个病人的切片进行的检查表明,观察者之间在识别IASLC/ATS/ERS分类中采用的五种典型类型方面具有高度的一致性,平均kappa分数(±标准偏差)为0.77±0.77。重要的是,这项研究还表明,对优势型的识别可以达到高度一致性,特别是对优势SOL型。在另一项涉及5名肺病理学家的研究中,使用100个连续的病例,P值在0.44到0.72之间,再次达到了SOL的最高一致性。观察者之间的变异性在训练后显著降低。

总的来说,估计>50%的早期非小细胞肺癌患者在初次手术后会复发,并且确定分期后的预后因素对于选择需要辅助治疗的患者至关重要。关于分子预后标志物的研究已经很深入,但是到目前为止,还没有足够的标志物被有效地用于临床治疗。LACE-Bio验证的各种ACT试验报告的有希望的预后和预测标志物的,包括ERCC1和KRAS突变,至今都没有成功。据我们所知,我们的研究结果代表了第一个标志物,从LACE-Bio项目看,ACT对早期肺腺癌患者的生存益处具有显著的预测价值。由于组织学分类是病理诊断的基础,我们的结果说明了在临床上应用IASLC/ATS/ERS亚型分类的必要性。

对来自四个中心的病人进行的LACE-Bio研究已经证实,早期MIP或SOL优势型有更差的DFS和SDFS。更重要的是,我们的研究表明,这些分型对从ACT获益的生存有预测效果。在临床诊断中常规采用亚型分类和未来辅助临床试验的前瞻性验证是有必要的。

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