奥西替尼在术后EGFR突变NSCLC中的作用

背景:奥西替尼是未经治疗的表皮生长因子受体(EGFR)突变阳性的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的标准治疗法。奥西替尼作为辅助治疗的有效性和安全性尚不清楚。

方法:在这项双盲3期试验中,我们以1:1的比例随机分配给完全切除EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者,接受奥西替尼(每天一次80mg)或安慰剂治疗3年。主要终点是II期至IIIA期患者的无病生存率(根据研究者评估)。次要终点包括IB期至IIIA期患者的无病生存期、总生存期和安全性。

结果:共有682名患者接受了随机分组(339名奥西替尼组和343名安慰剂组)。在24个月时,奥西替尼组90%的II期至IIIA期疾病患者(95%置信区间[CI],84-93)和安慰剂组44%的患者(95%CI,37-51)无病存活(疾病复发或死亡的总风险比为0.17;99.06%CI为0.11-0.26;P<0.001)。在总体人群中,奥西莫替尼组89%的患者(95%可信区间85-92)和安慰剂组52%的患者(95%CI,46-58)在24个月时存活无病(疾病复发或死亡的总风险比为0.20;99.12%CI为0.14-0.30;P<0.001)。24个月时,奥西替尼组98%的患者(95%CI,95-99)和安慰剂组85%的患者(95%CI,80-89)存活,没有中枢神经系统疾病(疾病复发或死亡的总风险比为0.18;95%CI为0.10-0.33)。总体生存数据尚不成熟;29例患者死亡(奥西替尼组9例,安慰剂组20例)。没有发现新的安全问题。

结论:在IB期至IIIA期EGFR突变阳性的NSCLC患者中,接受奥西替尼治疗的患者的无病生存期明显长于安慰剂组。

前言:

    30%的非小细胞肺癌(NSCLC)患者是可切除的疾病。对于完全切除的II-IIIA疾病,建议术后基于铂类的辅助化疗,并在选择的IB期患者中进行术后评估,以评估其益处和风险。然而,这种疗法仅能使疾病复发或死亡的风险降低16%;5年后,死亡风险降低5%。在大约5年的中位随访中,无论术后是否使用化疗,疾病复发或术后死亡的患者百分比仍然很高(IB期患者为45%,III期患者为76%)

    表皮生长因子受体(EGFR)突变,如外显子19缺失(Ex19del)和外显子21密码子p.Leu858Arg(L858R)点突变是NSCLC常见的致癌驱动突变。EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)是EGFR突变阳性的晚期NSCLC的推荐一线治疗方法。EGFR TKIs在晚期疾病患者中的疗效导致了其作为可切除疾病的辅助治疗的研究。研究表明,接受第一代EGFR-TKIs辅助治疗的EGFR突变阳性NSCLC患者的无病生存期可能比接受辅助化疗或安慰剂的患者更长。

    奥西替尼是第三代口服EGFR-TKI,能有效且选择性地抑制EGFR-TKI致敏和EGFR p.Thr790Met耐药突变,对NSCLC中枢神经系统(CNS)转移有疗效。在3期FLAURA试验中,在无进展和总体疗效方面,奥西替尼优于吉非替尼或厄洛替尼。这些发现为奥西替尼作为未经治疗的EGFR突变阳性(Ex19del或L858R)晚期NSCLC的治疗标准提供了支持,接受奥西替尼治疗的患者中3级或更高级别不良事件的发生率与接受吉非替尼或厄洛替尼的患者相似,尽管其治疗时间较长。奥西替尼对EGFR突变阳性NSCLC晚期疾病患者的疗效和安全性为研究该药物作为切除疾病的辅助治疗提供了支持。

    3期随机ADAURA试验评估了,根据医患选择是否辅助化疗后,奥西替尼与安慰剂在完全切除IB至IIIA期(根据美国癌症联合委员会[AJCC]癌症分期手册第七版分类) EGFR突变阳性(Ex19del或L858R)的NSCLC患者中的疗效和安全性。在独立数据监测委员会2020年4月进行审查后,委员会建议提前2年在试验水平上对试验进行揭盲,因为有证据表明疗效良好;我们根据这一建议报告了计划外中期分析的结果。

方法

试验的病人

    试验的全部细节已经在之前发表,并在研究方案和统计分析计划中提供,本文的全文可在NEJM.org网站找到。符合条件的患者年龄至少为18岁(日本和台湾地区为20岁或以上),世界卫生组织的表现状态为0或1(在0到5分之间,数字越高表示残疾程度越大);原发性非鳞状细胞癌,术后病理分期为IB、II或IIIA;以及经中心确认的检查组织中的EGFR突变(Ex19del或L858R,单独或与其他EGFR突变结合)。招募时,根据AJCC第七版癌症分期手册确定分期。原发性非小细胞肺癌必须完全切除。随机分组前允许使用标准的术后辅助化疗,但不是强制性的;关于患者是否接受辅助化疗的决定由医生和患者在试验登记前做出。不允许术前、术后或计划的放射治疗。

试验设计和治疗

    在这个3期,双盲,安慰剂对照,随机,国际试验中,患者根据疾病分期(IB、II或IIIA)、EGFR突变状态(Ex19del或L858R)进行分层,种族(亚洲人或非亚洲人)随机分配,以1:1的比例接受口服奥西替尼(每天一次,剂量为80mg)或安慰剂。在患者接受手术和化疗后进行筛选和随机分组。患者接受奥西替尼或安慰剂治疗3年或直到疾病复发或达到停药标准。

试验终点

   根据研究人员对II期至IIIA期患者的评估,主要终点是无病生存期。次要终点包括IB期至IIIA期患者的无病生存率、总体生存率、健康相关生活质量和安全性。评估复发部位(包括中枢神经系统)和中枢神经系统疾病复发或死亡的时间是预先指定的探索终点。

试验评估

    “无病生存期是指从随机分组到疾病复发或因任何原因死亡的时间。在服用奥西替尼或安慰剂前的28天内进行基线评估,在第12周和第24周进行随访评估,然后每24周进行一次,直到5年,此后每年进行一次。在疾病复发时,记录复发部位。

统计分析

    全分析集包括所有随机分组的患者,用于人口统计总结和疗效分析。总结了至少接受一剂奥西莫替尼或安慰剂的患者的安全数据。根据疾病分期、突变状态和种族,采用对数秩检验对无病生存期进行分析。

    对于计划的初步分析,我们确定490例II期至IIIA期疾病(50%)患者中约247例疾病复发或死亡,在双侧α水平为5%时,可提供80%能力去检测风险比0.70。为了将I型错误控制在5%的双侧水平,采用预先规定的分层检测程序;如果II期至IIIA期患者的无病生存率有显著性,则将对总体人群(IB至IIIA期疾病患者)进行无病生存率检测。如果这个结果是显著的,那么就要测试总体存活率。

结果

病人和治疗

    从2015年11月到2019年2月,共有682名患者接受了随机分组(339名接受奥西替尼治疗,343名接受安慰剂治疗)。在揭盲时,登记已经完成,所有患者都至少随访了1年。两组的基线特征平衡(表1)。大多数II-IIIA期患者(76%)和大约四分之一的IB期患者(26%)接受了以铂为基础的辅助化疗。

表1.基线检查时患者的人口统计学和临床特征

    在IB期至IIIA期疾病患者的总体人群中,奥西替尼组总治疗暴露时间的中位数为22.5个月(范围0-38),安慰剂组为18.7个月(范围0-36)。停止服用奥西替尼与安慰剂的患者,分别有92(27%)和174(51%)。在安全性分析中,奥西替尼组337名患者中有49名(15%)出现剂量减少,安慰剂组343名患者中有3名(1%)出现剂量减少。在数据截止日期,奥西替尼组337名患者中有205名(61%)和安慰剂组343名患者中的136名(40%)继续指定的试验方案。

功效

    在470II期至IIIA病患者中,156例(33%)发生疾病复发或死亡;奥西替尼组有26个事件,安慰剂组有130个事件。奥西替尼组的无病生存期的中位随访时间为22.1个月,安慰剂组为14.9个月。在24个月时存活且无疾病的患者百分比在奥西替尼组为90% (95%可信区间[CI],84至93),在安慰剂组为44% (95%CI,37至51)(疾病复发或死亡的总危险比,0.17;99.06%CI,0.11至0.26;P<0.001)(图1A)。这一风险比相当于疾病复发或死亡风险降低83%,表明奥西替尼组患者的无病生存期明显长于安慰剂组。奥西替尼组的中位无病生存期未达到(95%CI,38.8至无法计算),安慰剂组为19.6个月(95%CI,16.6至24.5);Kaplan-Meier事件曲线显示了奥西替尼组和安慰剂组之间的早期分离。

     在总体人群(682名患者)中,196名患者(奥西替尼组339名患者中的37名[11%],在安慰剂组343名患者中的159名[46%])出现疾病复发或死亡。在24个月时存活且无疾病的患者百分比在奥西替尼组为89% (95%CI,85至92),在安慰剂组为52% (95%CI,46至58)(疾病复发或死亡的总体风险比为0.20;99.12%CI,0.14至0.30;P<0.001)(图1B)。这一风险比相当于疾病复发或死亡风险降低了80%,表明奥西替尼组患者的无病生存期明显长于安慰剂组。奥西替尼组的中位无病生存期未达到(95%CI,无法计算至无法计算),安慰剂组为27 .5个月(95%CI,22.0至35.0)。奥西替尼组37名患者中的24名(65%)和安慰剂组159名患者中的149名(94%)在疾病复发时接受奥西替尼或安慰剂;其余患者在复发前停止用药或已经死亡。

图1.根据研究者评估无病生存。

A显示了Kaplan–Meier对II-IIIA期患者无病生存期的估计。在这一中期分析中,小于0.0094的双侧P值被认为具有统计学意义。B显示了Kaplan–Meier对IB-IIIA期患者总体无病生存期的估计。在这一中期分析中,小于0.0088的双侧P值被认为具有统计学意义。

    在所有预先定义的亚组(图2)中均观察到有利于无病生存的奥西替尼的益处,包括疾病阶段IB、II和IIIA以及使用或不使用辅助化疗。在患有IB期疾病的患者中,在24个月时存活且无疾病的患者的百分比在奥西替尼组中为88% (95%CI,78至94),在安慰剂组中为71% (95%CI,60至80)(疾病复发或死亡的总危险比,0.39;95% CI,0.18 ~ 0.76);处于II期疾病患者中,这些百分比分别为91% (95%CI,82-95)和56% (95%CI,45至65)(总危险比,0.17;95% CI,0.08 ~ 0.31);在IIIA期患者中,这些百分比分别为88% (95%CI,79至94)和32% (95%CI,23至41)(总危险比,0.12;95%CI,0.07至0.20)。在接受辅助化疗的患者中,在24个月时存活且无疾病的奥西替尼组为89% (95%CI,83至93)和安慰剂组为49% (95%CI,41至56) (疾病复发或死亡的总风险比为0.16;95%CI,0.10至0.26)。在未接受辅助化疗的患者中,在24个月时存活且无疾病的奥西替尼组为89% (95%CI,81至94)和安慰剂组为58% (95%CI,49至67) (疾病复发或死亡的总风险比为0.23;95%CI,0.13至0.40)。

    在整个人群中,在奥西替尼组的339名患者中有23名(7%)和安慰剂组343名患者中有61名(18%)观察到局部复发;339名患者中的14名(4%)和343名患者中的96名(28%)分别有远处复发(仅远处复发或伴随局部复发)。安慰剂组发生了两例无疾病复发的死亡。

     45名患者发生了CNS相关疾病的复发或死亡(奥西替尼组339名患者中有6名[2%],安慰剂组343名患者中有39名[11%]);4例(1%)和33例(10%)分别有中枢神经系统复发。在24个月时,奥西替尼组中98%的患者(95%CI,95至99)和安慰剂组中85%的患者(95%CI,80至89)存活,没有CNS相关疾病(CNS疾病复发或死亡的总危险比,0.18;95%CI,0.10至0.33)。这一风险比表明,使用奥西替尼后,中枢神经系统疾病复发或死亡的风险降低了82%。奥西替尼组的中枢神经系统无病生存期中位数未达到(95%CI,39.0至无法计算),安慰剂组为48.2个月(95%CI,无法计算至无法计算)(图3)。

在数据截止日,总人口中有29名患者死亡(奥西替尼组9名,安慰剂组20名)。

图2.根据研究者评估疾病复发或死亡的亚组分析。

亚组分析采用Cox比例风险模型进行,该模型包括试验方案、亚组和亚组治疗相互作用项。少于20个事件的亚组类别被排除在分析之外。中间的垂直虚线表示中间值,外部虚线表示总体危险比的95%置信区间。小于1的危险比意味着与安慰剂相比,奥西替尼的疾病复发或死亡风险更低。

图3.根据研究者对整个人群的评估中枢神经系统(CNS)无疾病存活率。

图中显示的是Kaplan–Meier对IB至IIIA病患者总体无中枢神经系统疾病生存期的估计。

安全性 

总体而言,680名患者被纳入安全性分析(337名在奥西替尼组,343名在安慰剂组)。奥西替尼组的329名患者(98%)和安慰剂组的306名患者(89%)报告了不良事件。表2列出了常见的不良事件(不考虑因果关系)。奥西替尼组中有10名患者(3%)报告了间质性肺病,安慰剂组中没有一名患者报告了间质性肺病。据报告,奥西替尼组有68名患者(20%)出现3级或更高的不良事件,安慰剂组有46名。据报告,奥西替尼组有54名患者(16%)出现严重不良事件,安慰剂组有42名患者(12%)。在奥西替尼组中没有报告致命的不良事件;安慰剂组发生了一起事件(肺栓塞)。因不良事件而导致的剂量中断、剂量减少和试验方案中止分别发生在奥西替尼组80例(24%)、29例(9%)和37例(11%)患者以及安慰剂组的37例(11%)、3例(1%)和10例(3%)患者中。

表2.不良事件

根据不良事件等级的最大通用术语标准和首选术语,列出了任一试验组中至少10%的报告的不良事件。安全性分析包括所有接受至少一剂奥西替尼或安慰剂的患者。没有任一试验组报告的不良事件被确定为4级或更高超过至少10%的患者

讨论

在第3期双盲随机国际ADAURA试验中,接受奥西替尼治疗的切除非小细胞肺癌的EGFR突变阳性患者的无病生存期明显长于接受安慰剂治疗的患者。就无病生存的主要终点而言,在II-IIIA期疾病患者中,90%的奥西替尼组患者和44%的安慰剂组患者在24个月时存活且无病(疾病复发或死亡的总风险比为0.17;99.06%置信区间,0.11至0.26;P<0.001)。关于IB-IIIA期疾病患者的总体无病生存,89%的奥西替尼组患者和52%的安慰剂组患者在24个月时存活且无病(疾病复发或死亡的总体风险比为0.20;99.12%置信区间,0.14至0.30;P<0.001),相当于奥西替尼组病复发或死亡的风险减少80%。在包括所有疾病阶段在内的所有预定义亚组中,观察到了奥西替尼的无病生存的益处。在患有IB期疾病的患者中,24个月时存活且无疾病的患者的百分比在奥西替尼组中为88%,在安慰剂组中为71%(疾病复发或死亡的总风险比为0.39);在患有II期疾病的人群中,这些百分比分别为91%和56%(总危险比,0.17);在患有IIIA病的人中,这些百分比分别为88%和32%(总危险比,0.12)。

在ADAURA试验中,随机分组前的疾病阶段使用辅助化疗与临床试验中报告的摄取量以及在不同地区的真实世界研究中观察到的社区实践相一致。大多数II-IIIA期疾病患者和大约四分之一的IB期患者接受了辅助化疗;两组之间的使用是平衡的。无论患者是否接受辅助化疗,都观察到了奥西替尼的无病生存益处。在接受辅助化疗的患者中,89%接受奥西替尼的患者和49%接受安慰剂的患者在24个月时存活且无疾病(疾病复发或死亡的总风险比为0.16);那些没有接受辅助化疗,这两个百分比分别为89%和58%(总危险比,0.23)。

安慰剂组中疾病复发患者的百分比很高,与未选患者和EGFR突变阳性患者群体中的类似历史数据一致;这些结果强调了对更有效的辅助治疗选择的需求。与接受安慰剂的患者相比,接受奥西替尼的患者局部和远处复发更少,中枢神经系统复发事件更少(1%vs10%)。中枢神经系统是非小细胞肺癌常见的转移部位,这种转移表明预后不良。特别是EGFR突变被认为是I-III期非小细胞肺癌患者脑转移的预测因子。在ADAURA试验中,奥西替尼可显著提高中枢神经系统无病生存率。在24个月时,接受奥西替尼的患者中的98%和接受安慰剂治疗的85%的患者存活,且无中枢神经系统疾病(中枢神经系统疾病复发或死亡的总风险比为0.18;95%CI,0.10至0.33)。因此,在EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者中,辅助奥西替尼降低了中枢神经系统复发的风险。

在晚期非小细胞肺癌患者中,EGFR-TKIs是成熟的治疗方法,EGFR突变检测是治疗的标准。然而,这些进展尚未成功应用于切除非小细胞肺癌的患者。单组选择试验的结果表明,在EGFR突变阳性的IA-IIIA期疾病患者中,辅助厄洛替尼的无病生存期比历史基因型匹配的对照组更长。在涉及IB-IIIA期患者的随机安慰剂对照RADIANT试验中,在涉及EGFR突变阳性患者的事后分析中,辅助厄洛替尼与更长的无病生存期相关,尽管这一结果不显著,接受厄洛替尼的患者中37%的复发与CNS相关。随机EVAN试验显示,在EGFR突变阳性的IIIA期疾病患者中,辅助厄洛替尼的2年无病生存期长于化疗。涉及EGFR突变阳性的II-IIIA期患者的随机ADJUVANT/CTONG1104试验显示,接受辅助吉非替尼的患者的无病生存期长于接受化疗的患者(疾病复发或死亡的风险比为0.60;95%CI,0.42-0.87;然而,无病生存优势并没有转化为总生存率,并且在中枢神经系统中复发是常见的。虽然这些结果表明EGFR-TKIs在切除EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者中的潜在作用,但它们并没有导致临床实践的改变。

或许在肿瘤异质性较低且更完全由EGFR突变驱动的患者中,使用高度有效和选择性的表皮生长因子受体激动剂作为辅助治疗,可以改善晚期疾病患者的治疗效果。以前涉及晚期疾病患者的临床前研究和临床研究表明,奥西替尼可以改善切除疾病患者的治疗效果。已经证明,与吉非替尼和厄洛替尼相比,奥西替尼能够诱导细胞凋亡,并具有更高的对抗EGFR突变的效力,其在突变型EGFR肿瘤异种移植和转基因模型中具有深远和持续的效果。此外,已经证明,奥西替尼在脑中的临床暴露显著高于其他EGFR-TKIs。在晚期疾病患者中,一线奥西替尼在无进展和总生存期方面优于吉非替尼或厄洛替尼,在中枢神经系统转移方面具有疗效。中枢神经系统疾病进展或死亡风险降低52%。与以前的EGFR-TKIs的试验不同,疗效结果显示疾病复发的风险大大降低。

在这个中期分析的时间,总的存活结果是不成熟的。患者和研究人员仍然不知道试验组的任务,并且正在进行随访,以便报告更成熟的总体生存率评估。奥西替尼的剂量调整和停药频率较低,且无新的安全性问题报道。所有间质性肺疾病事件的严重程度为轻度或中度,通常被认为比先前在晚期疾病患者中观察到的临床严重程度低,并且所有患者均康复。此外,在心脏不良事件方面,试验组之间没有观察到显著差异。

ADAURA试验的未来考虑包括后续治疗、最小残留疾病的纵向评估和复发时的获得性耐药机制。NeoADAURA和LAURA 试验正在进行中,分别研究新辅助奥西替尼在EGFR突变阳性和可切除非小细胞肺癌患者和III期不可切除EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者放化疗后奥西替尼的疗效和安全性。

在我们的国际随机试验中,在IB-IIIA 期EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者中,辅助奥西替尼与无病生存率的显著改善相关。奥西替尼作为辅助治疗是这些患者肿瘤完全切除术后有效的新治疗策略。

展开阅读全文
我还没有学会写个人说明!
上一篇

肺腺癌亚型可预测术后辅助化疗的疗效?

下一篇

可切除非小细胞肺癌患者的新辅助免疫治疗

你也可能喜欢

发表评论

插入图片
返回顶部

微信扫一扫

微信扫一扫