可切除非小细胞肺癌患者的新辅助免疫治疗

我们的时代将以免疫检查点抑制剂广泛应用于人类恶性肿瘤而闻名。2018年,诺贝尔医学奖被授予给 MD安德森癌症中心的 James Allison 和日本免疫学家Tasuku Honjo,以表彰他们发现了通过抑制负免疫调节来治疗癌症的方法。针对免疫检查点的抑制剂,包括 PD-1、PD-L1 和 CTLA-4,可以阻断效应 T 细胞上的癌症来源的抑制信号,并且最近已经被应用于几乎所有的人类实体肿瘤。检查点抑制剂对常见恶性肿瘤如非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)的疗效显著,推测这些药物可能会提高癌症患者的总体生存期。近年来,检查点抑制剂治疗 NSCLC 的研究数据呈爆炸式增长,检查点抑制剂已成为大多数转移患者的一线治疗。检查点抑制剂在 IV 期非小细胞肺癌中的治疗效果自然引发了人们对这些药物在早期癌症中疗效的研究,包括局部晚期非小细胞肺癌甚至 I 期肿瘤。在随机数据的基础上,检查点抑制剂最近被纳入了非小细胞肺癌 III 期非手术期患者的标准治疗方案中,同时也被扩展到 II 期非手术期患者的类似推荐治疗方法中。《专家意见》杂志的一篇文章,在 6 个 II 期和 3 个 III 期临床试验中评估了在可手术切除非小细胞肺癌患者中应用新辅助检查点抑制剂治疗后的生存率和病理缓解率。在此,作者回顾了非小细胞肺癌新辅助检查点抑制剂的可用数据,并为在我们手术室中接受检查点阻断治疗患者的预期反应做好准备。

T 细胞检查点抑制已成为可供非小细胞肺癌(NSCLC)患者选择的一种重要治疗手段。最近的临床试验数据表明,与单纯化疗相比,化疗和 PD-1 免疫疗法联合使用可延长转移性 NSCLC 患者的总体生存率。基于这些发现,现在建议将T 细胞检查点抑制剂作为大多数 IV 期肺癌患者的一线治疗方法。免疫治疗在晚期肺癌患者中的成功应用激发了研究者将免疫治疗应用于早期肺癌患者的热情。对这一方法的兴趣来自于PACIFIC(全球研究评估 MEDI4736 同步放化疗对 III期不可切除非小细胞肺癌患者的影响)试验结果的发表,该实验证实在最终放化疗中加入 PD-L1 抑制剂 durvalumab 可以提高 III 期患者的生存率。这项研究专门针对不可切除的患者,但是这种策略在可切除患者中的益处仍然未知。对于非小细胞肺癌患者,T细胞检查点抑制剂治疗后的手术时机尚不清楚。尽管缺乏有关该主题的数据,但是使用新辅助治疗而非辅助治疗的理由是基于这样的前提,即手术前肿瘤还在,可以提供更多的新抗原负荷,从而增强免疫识别和药物功效。一项针对乳腺癌小鼠模型的研究表明,相对于辅助治疗,在切除原发性肿瘤之前给予抗 PD-1治疗可提高小鼠的生存率,并产生更强的肿瘤特异性 CD8+ T 细胞反应 。然而,这些发现在肺癌患者中的适用性尚未确定。

Forde 及其同事最近发表了有关肺癌患者应用 PD-1 抑制剂作为新辅助免疫治疗的初步数据,他们进行了一项前瞻性 II 期试验,以评估 nivolumab 在可手术切除 NSCLC 患者中的疗效。这项先导研究是约翰·霍普金斯大学和纪念斯隆·凯特琳纪念馆之间的合作。21例可切除的 IB 至 IIIA 期 NSCLC 患者接受 2个周期的 nivolumab 新辅助治疗,分别在术前 4 周和 2 周给药,然后进行手术切除。从而评估新辅助免疫治疗在可切除早期非小细胞肺癌中的安全性和可行性。此外,研究人员收集了临床和相关数据,以探索这种治疗所产生反应的新机制。

总体上来说,患者治疗的耐受性良好,因为所有患者均在预期的 4 周时间内进行了手术切除。22 名患者中有 5 名(23%)发生了与治疗相关的不良事件,最常见的是食欲不振(10%)和呕吐或腹泻(14%)。仅 1 例患者出现了 3 级不良反应(单次使用 nivolumab 后发生阻塞性肺炎)。尽管这种并发症阻止了第二剂的给药,但患者仍按计划接受了肿瘤切除。

在切除后的病理学评估中,其结果显示,主要病理学缓解(MPR:病理学显著缓解,指的是切除的肿瘤和淋巴结中,癌细胞的占比低于 10%。)达到了 45%,同时 40%的患者出现肿瘤分期下降。尽管该研究并非专为评估生存率而设计,但在平均 12 个月的随访中,20 名患者中有 16 名(80%)未增加手术并发症及术后死亡率。有趣的是,虽然在 PD-L1 阳性和 PD-L1 阴性肿瘤患者中均观察到 MPR,但具有较高肿瘤突变负荷的患者获得 MPR 的比例更高。尽管应用免疫药物治疗后,肿瘤的病理反应率很高,但在接受 nivolumab 治疗后,大多数患者在进行影像学扫描后显示肿瘤大小无明显改变,这表明在这种情况下临床影像学上的缓解和病理学缓解之间存在明显差异。

给予 nivolumab 后外周血的 T 细胞受体测序显示,在初始剂量后的两周内,新抗原特异性 T 细胞克隆增殖,从而更加有效地作用到肿瘤细胞。同样,PD-1/PD-L1 的表达水平似乎是动态变化的,并且在肿瘤微环境中的各个细胞之间变化。1 名 MPR 患者的 PD-L1 肿瘤细胞阴性,但在 nivolumab 治疗后发现PD-L1 阳性CD8+ T 细胞和 PD-L1 表达增加。

尽管新辅助免疫疗法的前景引起了外科医生的极大兴趣,但他们对于这些药物的作用机制以及手术时可能存在的技术挑战以及在治疗期间药物的副作用(如肺炎和内分泌病变)仍存在很多担忧。为了解决这个问题,随后对该试验进行了分析,重点是新辅助免疫治疗的安全性和并发症。最近发表在《华尔街日报》上的结果表明,用这种方法治疗的病人没有意外的发病率,在这次试验中也没有患者死亡。虽然有 50%的病人出现并发症,但严重的并发症很少见。有 6 名患者(30%)出现房颤,并且术后分别有 1 例患者出现肺炎,脓胸以及持续漏气。中位手术时间为 228 分钟,这似乎与使用其他治疗方法后再行手术的时间相同,并且手术难度并没有增加。失血量通常较低(中位数,100 mL)。但是,有 54%的病例从电视辅助的胸腔镜手术或机器人手术转换为开胸手术,主要原因是由于解剖上的困难和肺门周围炎症。

这些安全性数据证实了之前几次小型研究的结果。Yang 和同事进行了一项前瞻性研究,在13 例 II 至 IIIA 期 NSCLC 患者中,术前接受抗 CTLA-4 药物ipilimumab 免疫治疗。相对于接受标准化疗方案的对照组,接受免疫治疗的实验组的发病率和死亡率均未增加。同样,Memorial Sloan Kettering进行的一项研究评估了已经转移或无法切除的恶性肿瘤患者,其围手术期结果令人满意,总发病率为 32%。尽管大多数并发症是次要的(1 级或 2 级),但即使是在这个经过大量治疗的人群中,在电视辅助胸腔镜手术肺部楔形切除术 2 周后仍有 1 例4 级肺炎患者需要重症监护病房的监护以及机械辅助通气治疗。

尽管这些试验的结果令人鼓舞,但术前应用检查点抑制剂的安全性仍需要在更大的试验中得到证实。几种已计划或正在进行的新辅助药物研究(包括 4 项随机 III 期试验)将在未来为我们提供更多有关于新辅助免疫治疗安全性和有效性的证据。IMPower 030 试验(可切除的 II 期,IIIA 或部分 IIIB 非小细胞肺癌患者的新辅助 atezolizumab 联合化疗与安慰剂联合化学治疗的研究;NCT03456063) 研究了 II 期或IIIA 期 NSCLC 患者的新辅助铂类双联化疗联合 atezolizumab 或安慰剂治疗的比较。甚至某些 IIIB期(T3N2)肿瘤患者也参与了试验。CheckMate816 试验(Nivolumab + Ipilimumab +化疗与单独化疗在早期非小细胞肺癌中的新辅助研究;NCT02998528)研究了 IB 期(> 4厘米)-IIIA 期 NSCLC 患者的新辅助铂类化疗联合 Nivolumab 免疫疗法与单纯化疗的比较。Keynote 671 试验(Pembrolizumab [MK-3475]联合铂类双重化疗在可切除 II 期、IIIA 期和部分可切除 IIIB 期非小细胞肺癌中新辅助/辅助治疗的有效性和安全性;NCT03425643) 是另一项安慰剂对照试验,在新辅助治疗环境中检测是否使用 pembrolizumab联合标准化疗。计划在不久的将来开展一项类似的研究 III 期 NSCLC 患者术前和术后使用 durvalumab后疗效的 III 期临床试验(NCT03800134)。无病生存率是CheckMate 816 和 Keynote 671 的主要终点,而其他大多数研究将 MPR 作为替代终点。这些第三阶段研究的现有详细资料,包括补充资料以及主要终点、目标登记和估计完成日期情况如表 1 所示。

表 1:本文中提到的可切除非小细胞肺癌新辅助免疫治疗试验

研究新辅助治疗的多项 II 期试验继续纳入患者。这些 II 期试验中最大的一项(NCT02927301)正在肺癌突变联盟中心进行,它评估手术切除前使用两次剂量atezolizumab 的疗效。本研究旨在收集 180 例患者,以 MPR 为主要终点。来自前 54 例患者的初步结果表明,新辅助 atezolizumab 治疗耐受性良好,只有 1 例患者因肺炎而推迟手术。根据这一初步分析,MPR 率达到了令人兴奋的 20%。NEOSTAR 试验(Nivolumab 联合或不联合 Ipilimumab 或化疗治疗 I-IIIA 期非小细胞肺癌患者;NCT03158129),一项在MD 安德森癌症中心进行的,比较nivolumab 联合 ipilimumab 双免疫辅助治疗与 nivolumab 单药治疗在I-IIIA 期NSCLC 患者中疗效的试验。ipilimumab 的添加依据来自于 CheckMate 012 研究(III-IV 期NSCLC)的结果。研究证实,与 nivolumab 单药相比,使用 nivolumab 联合 ipilimumab 治疗患者的无进展生存期得到了改善。最后,西班牙的 NADIM 试验 (Nivolumab 新辅助免疫治疗非小细胞肺癌患者;NCT03081689),正在评估新辅助化疗联合 nivoluma 免疫治疗在可切除 IIIA 期 NSCLC 患者中的疗效。本研究的主要终点是无进展生存期,而初步结果显示切除患者中的 MPR 率高达 80%,更令人震惊的是完全病理缓解率可达 60%。

虽然重要的临床试验仍在进行中,但从已完成和正在进行的一系列数据表明,新辅助免疫治疗是早期可切除肺癌患者的一种有前景的治疗策略。尽管如此,关键的问题仍然需要回答,包括最佳的药物方案,手术治疗的时机,以及是否需要额外的辅助治疗。同样,对于局部进展期疾病(N2)患者,在这种情况下,术前或术后放疗的作用仍有待探索。尽管如此,这种新的治疗方式为改善肺癌患者的预后提供了希望,而在当前和未来的各项试验中,外科医生的积极参与将会是确定最佳治疗策略的关键。

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