免疫检查点抑制剂新辅助治疗可切除非小细胞肺癌现状与展望

肺癌是全世界范围内发病率最高的癌症,也是死亡率最高的癌症[1],其中约 80% 的肺癌为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)。对于临床分期为ⅠA 期的 NSCLC 患者,ⅠA1、ⅠA2 和ⅠA3 期的 5 年生存率分别可达 92%、83% 和 77%,手术切除是这部分患者的主要治疗手段,基本能达到治愈的效果。但是,对于临床分期ⅠB、ⅡA、ⅡB、ⅢA、ⅢB 和ⅢC 期患者,5 年生存率分别为 68%、60%、53%、36%、26% 和 13%[2],相当一部分的患者即使接受了手术也最终会面临肿瘤复发并导致死亡的结局。如何更加有效减少患者术后复发的风险,提高 NSCLC 术后长期生存率为当今重要研究方向。

目前已有临床研究证据表明术后辅助含铂双药化疗能有效降低 NSCLC 患者术后复发的风险,提高 5 年生存率[35],目前美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network ,NCCN)指南亦推荐术后病理分期为ⅡB 期或以上的患者常规接受辅助化疗,ⅠB/ⅡA 期高危患者接受辅助化疗[6]。但是 LACE(lung adjuvant cisplatin evaluation)Meta 分析表明术后辅助含铂双药化疗对比术后单纯观察,5 年生存率仅能提高 5.4%,而且是以高达 66% 的 3~4 级毒副作用为代价的[7]。寻找更有效和毒副作用更小的 NSCLC 围手术期辅助或新辅助治疗途径为当前可切除 NSCLC 治疗亟待解决的问题之一。

1   免疫检查点抑制剂

正常人体免疫系统不仅可以识别外来病原体,也能识别机体恶变的肿瘤细胞,并对其有效杀灭。肿瘤的形成与肿瘤细胞的免疫逃避机制密切相关,人体免疫系统与肿瘤的斗争可大致归纳为 3 个时期:第一个时期为消除期,此时的免疫系统通过对肿瘤抗原的识别,在免疫细胞和免疫因子的作用下杀灭肿瘤细胞;第二个时期为平衡期,部分肿瘤细胞在免疫系统的筛选作用下顽强生存,此时免疫系统仅对部分肿瘤细胞有杀灭作用;第三个时期为免疫逃避期,此时肿瘤细胞已经完全逃避免疫系统的杀灭作用[8]

免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor,ICI)能有效解除肿瘤细胞对免疫细胞的抑制,打破肿瘤细胞的免疫逃逸机制,为肿瘤免疫治疗的有效策略之一。程序性死亡受体配体 1(PD-1)和结构表达相似的细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4(CTLA-4)是两个最重要的 T 淋巴细胞免疫检查点。目前,美国药品与食品监督管理局(FDA)已经批准 7 个单克隆抗体药物,分别为 Nivolumab(PD-1),Pembrolizumab(PD-1),Cemiplimab(PD-1),Atezolizumab(PD-L1),Avelumab(PD-L1),Durvalumab(PD-L1)和 Ipilimumab(CTLA-4)。

目前已经有大量临床研究表明 ICI 治疗晚期 NSCLC 相比标准化疗有更好的治疗效果。2 个Ⅲ期临床试验(CheckMate 017 和 CheckMate 057)表明对于一线治疗后出现进展的晚期 NSCLC,Nivolumab 相比多西他赛能显著延长总体生存时间,而且产生的不良反应也更少[910]。另一方面,一项Ⅲ期临床研究(KEYNOTE-024)也表明对于 PD-L1 表达水平高于 50%,没有表皮生长因子受体(EGFR)或者间变性淋巴瘤激酶(ALK) 突变的晚期 NSCLC,Pembrolizumab 相比含铂化疗能显著延长无进展生存时间和总体生存时间,并显著降低不良反应的发生率[11]。正是基于这些研究,NCCN 指南推荐对晚期 NSCLC 患者使用 ICI[6]

目前关于 ICI 新辅助治疗 NSCLC 的证据尚不充分,但是现有的探索性试验结果让人十分惊喜,大型Ⅲ期随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)也正在进行中,其结果也让人十分期待。理论上,新辅助 ICI 治疗相比辅助治疗有以下优势:(1)辅助治疗的首要结局通常是总体生存率,对于可切除 NSCLC,这往往需要 10 年以上的随访,而新辅助治疗的首要结局则可以采用病理学的缓解来评估,这包括主要病理学缓解率(major pathological response,MPR)和病理学完全缓解率(pathological complete response,pCR),这有助于提高临床研究的效率,减少人力、资金的投入,加快研究进展和适应证的批准[12];(2)新辅助疗法有助于识别有潜在预后意义的生物标记物,利用这些生物标记物可筛选出治疗获益最大的人群,实现最大的治疗效益;(3)肿瘤切除前肿瘤负荷较大,免疫原性高,更容易使机体免疫系统识别肿瘤抗原,进而能让免疫系统更好地杀灭肿瘤,并实现对肿瘤的长期监控;(4)肿瘤切除前血管和淋巴管道完整,药物能更好地到达病灶[13]

2   现有证据

据笔者所知,目前在学术期刊发表,或者在学术会议公布结果(包含中期分析结果)的 ICI 新辅助治疗 NSCLC 的研究主要有 7 个(表 1),均为Ⅰ/Ⅱ期临床研究,大部分为单臂设计,样本量 10~101,主要目的为探索 ICI 新辅助治疗 NSCLC 的可行性、安全性和治疗效果[1420]。在入选标准方面,7 项研究均为可切除 NSCLC,但是大部分没有纳入ⅠA 期患者,笔者认为主要基于两点考虑:(1)ⅠA 期患者预后好,术后 5 年生存率可达 90% 以上,直接手术已经达到根治作用,无需新辅助治疗;(2)肿瘤过小难以术前明确病理。另外值得一提的是,NADIM 研究只入选ⅢA 期患者,目前对于 N2 站淋巴结阳性的ⅢA 期患者,NCCN 临床指南是推荐先行新辅助化疗的,因此其干预也是 PD-1 抗体联合化疗新辅助治疗。至于其它 6 项研究的干预,3 项研究选择了 PD-1 抗体单药新辅助治疗,LCMC3 选择了 PD-L1 抗体单药新辅助治疗,NEOSTAR 项研究选择了 PD-1 抗体联合 CTLA-4 抗体,AAAQ3153 则选择了 PD-L1 抗体联合化疗新辅助治疗。

表1 现有免疫检查点抑制剂新辅助治疗可切除非小细胞肺癌的结果[n/N(%)]

研究编号研究代号研究
分期
入组患者分期样本量(例)新辅助治疗可行性1主要病理
缓解率2
病理学完全
缓解率3
安全性4
NCT02927301LCMC32ⅠB~ⅢB101Atezolizumab 3 周 1 次共 2 次90/101(89.1)15/82(18.3)4/82(4.8)31/101(30.7)
NCT02259621NA_000920762ⅠB~ⅢA20Nivolumab 2 周 1 次共 2 次20/20(100.0)9/20(45.0)3/20(15.0)1/20(5.0)
NCT03081689NADIM2ⅢA41Nivolumab+新辅助化疗5 3 周 1 次共 3 次41/41(100.0)34/41(82.9)24/41(58.5)NA
NCT03158129NEOSTAR2Ⅰ~ⅢA44Nivolumab+/– Ipilimumab 2 周 1 次共 3 次37/44(84.1)10/34(29.4)6/34(17.6)3/44(6.8)
NCT02716038AAAQ31532ⅠB~ⅢA14Atezolizumab+新辅助化疗 3 周 1 次共 4 次11/14(78.6)7/14(50.0)
3/14(21.4)
12/14(85.7)
NCT02938624MK3475-2231Ⅰ~Ⅱ10Pembrolizumab 3 周 1 次共 2 次10/10(100.0)4/10(40.0)NA0
ChiCTR-OIC-17013 726ChiCTR-OIC-17013 7261Ⅰ~ⅢA22Sintilimab 3 周 1 次共 2 次22/22(10.0)10/22(45.4)4/22(18.2)6/22(27.3)

从已公布的结果来看,大部分的新辅助治疗都是可行的,即大部分接受 ICI 新辅助治疗的患者都可以如期接受手术,较少出现手术延期甚至是取消手术的情况。主要 MPR 是目前研究的主要结局变量,其定义为肺和淋巴结肿瘤残留≤10% 的参与者人数占所有治疗参与者的比例,通常 MPR 越高,新辅助治疗的疗效就越好[12]。另一方面,安全性也是很重要的一方面,大部分的研究都公布了新辅助治疗后出现 3 级或以上不良事件的参与者人数占所有治疗参与者的比例。值得指出的是:(1)PD-L1 抗体(Atezolizumab)引起的不良事件似乎是最多的,比例位于前两位;(2)NADIM 研究采用了 PD-1 抗体联合化疗的干预,取得了目前为止最高的 MPR 和 pCR,定义为肺和淋巴结无肿瘤残留的参与者人数占所有治疗参与者的比例),并 100% 如期进行手术,但是却没有公布具体不良事件的发生率。

ICI 新辅助治疗 NSCLC 对于手术的影响也是另外一个值得关注的地方,但目前仅有两项研究公布了 ICI 新辅助治疗后相关的手术结果。在 NA_00092076 中,20 例 NSCLC 患者接受了 Nivolumab 单药治疗后进行手术,其中 13 例患者原计划是腔镜手术,最后有 7 例(54%)患者中转开胸,故开胸的比例为 70%(14/20),原因主要为胸膜粘连造成的手术困难。手术相关并发症发生率为 50%(10/20),其中最常见的为房性心律失常(6/20,30%),但是没有出现手术相关的死亡[21]。在 NEOSTAR 中,37 例 NSCLC 患者接受了 Nivolumab +/– Ipilimumab 治疗后进行手术,其中开胸手术占比为 73%(27/37),术后并发症发生率为 22%(8/37),其中最常见的并发症为肺持续漏气(8/22,22%),手术相关死亡率为 3%(1/37),死因为支气管胸膜瘘合并肺炎(经糖皮质激素治疗)[22]

由于现有的结果均来源于Ⅰ/Ⅱ期单臂临床试验,笔者认为无法单凭现有结果判断 ICI 新辅助治疗是否有益于可切除 NSCLC 患者,更无法推断出 ICI 新辅助治疗 NSCLC 的最佳治疗方案。但是有一点是基本可以肯定的:ICI 新辅助治疗 NSCLC 是可行、有效和相对安全的,目前的结果表明 ICI 新辅助治疗 NSCLC 的研究值得进一步进行。

3   未解之题与展望

目前最关键的问题就是 ICI 新辅助治疗能否最终让可切除 NSCLC 患者获益。这主要取决于 3 个方面:(1)可行性,ICI 新辅助治疗后能否如期进行根治性切除;(2)安全性,ICI 新辅助治疗所产生的不良事件发生率有多高,是否处于可控范围之内,ICI 新辅助治疗是否会增加手术难度,改变手术方式,增加手术风险;(3)有效性,最终的目的是证明 ICI 新辅助治疗相比直接手术能有效减少术后复发风险,并显著延长术后的长期生存,另外,有效性也能通过病理缓解率(MPR/pCR)来反映。

其次,如何精准选择获益人群也是一个很重要的问题。到底是所有可切除 NSCLC 患者,包括早期和局部晚期(ⅢA 期,出现纵隔淋巴结转移),都能从 ICI 新辅助治疗中获益,还是说只有局部晚期患者(ⅢA~ⅢB)能获益。另一方面,虽然 PD-L1、TMB 等免疫标志物能一定程度指示 ICI 的疗效,但目前依然缺乏高敏感性、高特异性、一致稳定的免疫标志物来选择最有可能获益的患者。同时,外周血 ctDNA 检测对于 ICI 新辅助治疗 NSCLC 的预测和预后作用也十分值得探索。

最后一点就是目前 ICI 新辅助治疗 NSCLC 的最优治疗方案尚未确定。选择哪一种 ICI 疗效最好;选择 ICI 单药新辅助还是联合新辅助;联合新辅助的话是 ICI 联合化疗还是 ICI 联合另一种 ICI;新辅助治疗的具体剂量和周期;新辅助治疗术前疗效评估的标准;手术切除后是否需要继续辅助治疗等等现在都是未明确的,但都是一些很实际、需要解决的问题。

基于 ClinicalTrials.gov 提供的数据,目前正在进行的 ICI 新辅助治疗 NSCLC 的Ⅲ期 RCT 共有 5 项(表 2)。入选患者大部分为可切除 NSCLC 患者(ⅠB~ⅢB),但是值得一提的是一个国内的临床研究(JS001-029-Ⅲ-NSCLC)则只入选ⅢA 期 NSCLC 患者。研究设计多为双臂对比研究,均包含 ICI 联合化疗新辅助对比安慰剂联合化疗新辅助。另外,CheckMate 816 研究则为三臂研究,除了前述两个臂,还添加了 PD-1 抗体联合 CTLA-4 抗体新辅助治疗这个臂。遗憾的是,目前笔者所知的 ICI 新辅助 RCT 均缺乏目前标准治疗的对照组,即无新辅助治疗、直接手术、根据术后病理分期决定是否需要使用辅助治疗的对照组。所以笔者认为即使是有阳性结果,也只能改变目前局部晚期(纵隔淋巴结转移)ⅢA~ⅢB 期患者的治疗规范,即在原本的新辅助化疗基础上加上 ICI。

表2 目前正在进行免疫检查点抑制剂新辅助治疗可切除非小细胞肺癌的Ⅲ期随机、对照临床研究*

研究编号研究代号入组患者分期样本量(例)研究组 1研究组 2研究组 3首要终点预计初步
完成时间
NCT03425643KEYNOTE-671Ⅱ~ⅢB786新辅助化疗#+
Pembrolizumab
新辅助化疗
联合安慰剂
EFS/OS2024 年 1 月
NCT03800134AEGEANⅡ~ⅢB300新辅助化疗+ Durvalumab新辅助化疗
联合安慰剂
主要病理
缓解率
2020 年 7 月
NCT03456063IMpower030Ⅱ~ⅢB374新辅助化疗+ Atezolizumab新辅助化疗
联合安慰剂
主要病理缓解率/
EFS
2025 年 3 月
NCT02998528CheckMate 816ⅠB~ⅢA642新辅助化疗+
Nivolumab
新辅助化疗新辅助化疗 Nivolumab+
Ipilimumab
EFS/病理学完全
缓解率
2020 年 4 月
NCT04158440JS001-029-Ⅲ-NSCLCⅢA406新辅助化疗+ Toripalimab新辅助化疗
联合安慰剂
主要病理缓解率/
EFS
2022 年 5 月

CheckMate 816 是目前 ICI 新辅助治疗 NSCLC 进度最快的Ⅲ期 RCT,已经完成了入组,估计 2020 年 4 月即有初步结果。希望这些Ⅲ期 ICI 新辅助治疗 NSCLC 的临床研究能给我们提供更加有力的证据,也希望 ICI 新辅助治疗能进一步减少 NSCLC 复发风险,从而提升患者术后的长期生存率。

展开阅读全文
我还没有学会写个人说明!
上一篇

早期肠内或肠外营养对食管癌术后疗效影响的系统评价与 Meta 分析

下一篇

关于食管鳞癌免疫治疗的几点思考 李辉

你也可能喜欢

发表评论

插入图片
返回顶部

微信扫一扫

微信扫一扫