NCCN恶性胸膜间皮瘤临床实践指南2020 年第 1 版更新解读

恶性胸膜间皮瘤(malignant pleural mesothelioma,MPM)是一种起源于胸膜间皮表面的罕见疾病,其病理亚型分为 3 类:上皮样、肉瘤样及混合组织学类型。有数据表明非职业性石棉接触、电离辐射及遗传因素等都与 MPM 发病有关[17]。近年来,MPM 的发病率在西欧、中国、意大利和俄罗斯等国家及地区都有所上升[8]。MPM 通常发生在老年人群[9],诊断时病情已经较晚,且治疗困难,因此其治愈率和生存率较低,中位总生存期为 1 年,5 年生存率为 10%[1011]。为了更规范有效地对 MPM 进行诊疗,2020 年 1 月,美国国立综合癌症网(NCCN)发布了 2020 年第 1 版《NCCN 恶性胸膜间皮瘤临床实践指南》(以下简称《指南》)[12],选择 PubMed 数据库对 MPM 进行检索,再挑选 Ⅱ~Ⅳ 期临床试验、Meta 分析、随机对照试验、系统评价和验证研究的文献进行讨论分析后对 2019 年《指南》进行修改更新。

2020 年《指南》主要在 MPM 的评估以及治疗上进行了修订。本文对比 2019 版《指南》,主要对新《指南》做出的修改更新内容进行解读。

1   评估

1.1   初评估

当患者出现复发性胸腔积液及胸膜增厚,要进行胸部 CT、细胞学穿刺或胸膜穿刺以及特异性的可溶性间皮素相关肽检测等检查,以判断其是否为 MPM,这与旧版《指南》没有变化。而新《指南》中将“具有 MPM 经验的多学科团队进行评估”移到初评估前,即当开始怀疑 MPM 时,就要有专业团队进行严格的评估与监测,以尽早对 MPM 进行有效干预。初评包括胸腹部 CT 以及磁共振成像(MRI),可判断腹膜及胸壁、脊柱及横膈膜等部位的病变。进行初评后,可以确定 MPM 的临床分期以及是否有手术指征。

1.2   临床评估

临床评估包括两条通路,手术通路(以下简称通路①)以及非手术通路(以下简称通路②)。新《指南》在临床评估上主要对两条通路进行调整,将通路①的“Ⅰ~ⅢA 期、上皮样、肉瘤样或混合组织学 MPM”修改成“Ⅰ~ⅢA 期、上皮样或混合组织学”,这一通路可继续进行术前评估后手术治疗;而通路②则添加了通路①去除的“肉瘤样”,将“ⅢB/Ⅳ 期,或不能手术者”更改成“ⅢB/Ⅳ 期、肉瘤样或无法手术者”,另外拒绝手术者也归此类中。研究[13]表明,在Ⅰ/Ⅱ期肉瘤样及混合组织学 MPM 中,外科手术确实可以提高总体生存率。与非手术相比,虽然肉瘤组及混合组织学组均改善了总生存期(肉瘤样组:中位生存期 7.56 个月 vs. 4.21 个月,P<0.01;混合组织学组:15.8 个月 vs. 9.3 个月,P<0.01),但是在围手术期死亡率方面,肉瘤样组却显著高于混合组织学组,在 30 d 时肉瘤样组为 9.7%,混合组织学组为 2.5%;而在 90 d 时肉瘤样组为 29.8%,混合组织学组为 13.3%。因此为了更严谨规范地治疗 MPM,新《指南》推荐将肉瘤样 MPM 归到通路②,但到底肉瘤样和混合组织学 MPM 哪个更适合手术,还需要大量试验数据和临床证据进行进一步验证。

2   治疗

2.1   手术治疗

新《指南》仍推荐外科手术作为 Ⅰ~ⅢA 期 MPM 的主要治疗方法,同时也修改了对于肉瘤样和混合组织学 MPM 的治疗。旧版《指南》推荐“对于肉瘤样或混合组织学 MPM,如果为早期,并且肉瘤样对诱导治疗有应答的情况下,应考虑手术治疗”,但新《指南》只对早期的混合组织学 MPM 考虑手术,而推荐肉瘤样 MPM 进行化疗或支持治疗。因此新《指南》还添加了一条手术原则“手术的选择高度取决于 MPM 明确的组织学类型”,通过诊断性胸膜穿刺确定 MPM 的组织学亚型(上皮样、肉瘤样或混合组织学)和排除其他转移性的胸膜受累。此外,新《指南》还表明细胞学水平的穿刺因为容易存在假阴性结果,不足以做出手术的决策。此外,新《指南》还删除了原推荐的肉瘤样及混合组织学是 MPM 预后的不良因素和手术禁忌证。

手术治疗是一种细胞减灭术,要求切除所有肉眼可见及可触及的肿瘤组织,以达到良好的预后。MPM 外科手术有两种选择:(1)胸膜切除术/剥脱术(pleurectomy/decortication,P/D)彻底切除受累胸膜及所有肿瘤组织;(2)胸膜全肺切除术(extrapleural pneumonectomy,EPP),大范围切除受累胸膜、肺、同侧膈肌和心包。P/D 及 EPP 的患者都应进行至少 3 站纵隔淋巴结清扫[14]。近年来对 P/D 及 EPP 的选择存在着争议,因为缺少随机对照试验进行分析,至今还未明确指明哪个更为优选,新版《指南》也未对这一争议提出明确的建议。NCCN 专家组推荐要根据肿瘤的组织学、位置、MPM 分期、肺储备量、主刀手术经验和专业知识及辅助和术中策略的可行性等因素,在 P/D 和 EPP 之间谨慎地做出选择。此外,新《指南》还表明术中辅助治疗正在研究中,可考虑作为多学科治疗局限侵袭性疾病方法的一部分。

2.2   系统性化疗

化疗对于可手术的 MPM 患者来说是联合治疗的一部分,但对 ⅢB/Ⅳ 期及无法手术和拒绝手术的 MPM,如果体力活动状态(performance status,PS)处于 0~2 分,建议单独使用化疗。新《指南》中对系统性化疗的方案进行了优先分层,分为首选、其他推荐以及在某些情况下有用方案,并对其中的药物进行了备注。

一线治疗方案首选“培美曲塞+顺铂”或“培美曲塞+顺铂+贝伐单抗”,证据水平都为 1 级。一项 Ⅲ 期随机试验对比了贝伐单抗加入培美曲塞/顺铂及单独使用培美曲塞/顺铂的效果,发现加用贝伐单抗化疗组总生存时间增加了 2.7 个月(18.8 个月 vs. 16.1 个月)[15]。但也有报道显示,接受贝伐单抗治疗的患者 3~4 级不良反应发生率高于单独化疗组(71% vs. 62%)。因此,虽然新《指南》仍推荐“培美曲塞+顺铂+贝伐单抗”三联疗法为首选一线化疗方案,但要排除贝伐单抗禁忌证(如不受控制的高血压、出血/凝血风险以及严重心血管疾病);如不符合贝伐单抗的适用条件,则选用“培美曲塞+顺铂”。此外,新《指南》还添加了“FDA 批准的生物仿制药可作为贝伐单抗合适的替代品”的备注。三联药物疗法推荐用量和疗程:培美曲塞 500 mg/m2 第 1 d 给药、顺铂 75 mg/m2 第 1 d 给药、贝伐单抗 15 mg/kg 第 1 d 给药,每 3 周给药 1 次,共 6 个周期,之后贝伐单抗 15 mg/kg 每 3 周 1 次维持治疗,直至疾病进展。

其他推荐的一线化疗方案中推荐“培美曲塞+卡铂±贝伐单抗”,在一项国际 EAP(expanded access program)中,对 1 704 例不可手术治疗的 MPM 患者使用顺铂/培美曲塞或卡铂/培美曲塞进行比较,发现结果无明显差异[16]。因此新《指南》推荐“卡铂/培美曲塞适用于不适合顺铂治疗的 MPM 患者”。吉西他滨/顺铂可能对不能服用培美曲塞的患者有用,因此被归类到“在某些情况下有效”这一类里。此外,对于不适合铂类联合治疗的患者,可接受的一线药物还有培美曲塞或长春瑞滨。

在后续全身治疗中,新《指南》将培美曲塞、纳武单抗±伊匹单抗及帕博利珠单抗作为首选方案,而将长春瑞滨及吉西他滨归到其他推荐方案。新《指南》根据两份参考文献,将“纳武单抗±伊匹单抗”列入了首选方案中。(1)Scherpereel 等[17]的一项多中心、随机、非对照的 Ⅱ 期临床试验中,将经过培美曲塞/铂类±贝伐单抗治疗的患者分别用纳武单抗和纳武单抗+伊匹单抗进行后续的全身治疗,结果发现纳武单抗组的 63 例患者中有 25 例(40%,95%CI 28~52)达到了 12 周疾病控制,联合组的 62 例患者中有 32 例(52%,95%CI 39~64)实现了 12 周疾病控制;(2)Disselhorst 等[18]的一项前瞻性单中心单臂的 Ⅱ 期试验,用纳武单抗+伊匹单抗对入选者进行治疗,34 例患者中有 23 例(68%,95%CI 50~83)显示了疾病控制。表明纳武单抗±伊匹单抗治疗方案在 MPM 后续治疗中具有良好的治疗作用,因此《指南》将“纳武单抗±伊匹单抗”的证据水平从 2B 升至 2A,新《指南》还将其作为后续治疗的首选方案,但此方案还需要更多的临床试验进行确认。

2.3   放射治疗

放射治疗(radiation therapy,RT)不推荐在 MPM 中单独使用,可以在术前、术后或者是姑息性治疗中使用。放疗的剂量由治疗的目的决定,且放疗对患者有选择性,不建议在 PS 评分高、肺功能及肾功能不佳的患者上使用。与旧《指南》相比,新版主要修改了两方面:(1)删除了切缘情况,改为对更高危的区域给予更高的剂量。即不论切缘阴性或阳性,只有对高危的区域给予高剂量的 RT,因为发现高剂量 RT 输送到整个半胸腔并没有显示出显著的生存益处,反而其毒性是显著的;而选择性对高危区域进行高剂量 RT 可以得到更高的肿瘤控制及更低的毒性。Shaikh 等[19]在研究中发现辅助化疗+强度调节的半胸腔胸膜 RT(intensity-modulated pleural RT,IMPRINT)与先前使用的常规 RT(conventional RT,CONV)相比,IMPRINT 后总生存显著高于 CONV(中位生存期 20.2 个月 vs. 12.3 个月,P=0.001),且 IMPRINT 术后患者发生 2 级以上食管炎的发生率低于 CONV 术后(23% vs. 47%)。IMPRINT 可以减少不确定区域和有潜在危险器官的剂量,尤其是对侧正常肺、心脏、肝脏、胃肠及肾脏等。(2)EPP 或 P/D 术后的放射剂量修改为 45~60 Gy。如 EPP 或 P/D 术后选择总剂量为 45~60 Gy 的放射量,每次 1.8~2.0 Gy,5~6 周为 1 个周期。

3   总结

NCCN 指南是 MPM 诊治的重要参考,其每次指南的更新都会带来不同的观点和视角。它指出了 MPM 诊疗的方向,但仍需要临床医生根据现实与患者实际情况进行考量后做出决策。另外多数指南的推荐还在 2A 级证据水平,需要更多高质量的循证医学证据来证实,以利于指导临床医生更好地对 MPM 进行诊治。

利益冲突:无。

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