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多原发肺癌外科诊疗策略进展

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多原发肺癌外科诊疗策略进展
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  • 1. 大连医科大学附属第一医院 胸外科(辽宁大连 116011);
  • 2. 大连市肺癌诊疗基地(辽宁大连 116011);

多原发肺癌(multiple primary lung cancer,MPLC)的定义:同一个体内同时或者先后发生两个或两个以上的肺内原发性恶性肿瘤。根据肿瘤发生的时间先后顺序可分两类,<6 个月的称为同时性多原发性肺癌(synchronous MPLC,sMPLC),>6 个月的称为异时性多原发性肺癌(metachronous MPLC,mMPLC)[1]。MPLC 是全身重复癌中的一种,近年来发病率逐年增加,但是现阶段临床工作中仍存在一些困惑,同时 MPLC 的诊疗也存在一定争议[23]。本文将通过 4 个问题的阐述及解答探讨 MPLC 的临床诊疗难点。

1   为什么 MPLC 在临床诊疗过程中成为热点问题?

Beyreuther 在 1924 年发现并报道了世界上第 1 例双原发肺癌,之后此类肺癌不断被报道[4]。越来越多的孤立性肺结节(solitary pulmonary nodule,SPN)或磨玻璃样结节(ground glass opacity nodule,GGN)被发现,使得 MPLC 的检出率逐年攀升[57]。高检出率可能有以下几种原因:(1)随着高分辨率 CT(high resolution CT,HRCT)的临床广泛运用,使得肺内原位癌及微小浸润性腺癌等较微小癌灶的检出率大幅提高[89];(2)肺腺癌这一组织病理类型在近年非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)中的比例有所提高;(3)随着肺癌筛查技术的提高与国民体检意识的增强,越来越多的早期肺癌得到早发现、早诊断、早治疗;(4)随着人类平均寿命延长,医疗水平提高,以及初发癌治疗效果较好,使得肿瘤生长发展时间延长,第二原发癌发生率增加。有研究[10]显示,MPLC 占所有肺癌的 0.2%~20%,sMPLC 发生率约为 0.2%~8%[11],而国内 MPLC 发病率相对较低 0.52%~2.45%。由于各国际肺癌相关学术组织对 MPLC 的诊断和治疗仍未达成共识,同时缺乏高级别证据研究,对于外科医生来说,诊疗计划及预后判断仍然是临床上的难点[12]。临床肿瘤医生与外科医生应提高对 MPLC 的认识,为患者争取手术机会。

2   MPLC 该如何诊断,与肺内转移瘤该如何鉴别?

2.1   MPLC 诊断标准的更新

1975 年,Martini 和 Melamed 提出了诊断 MPLC 的临床和病理学标准,第一次将 MPLC 从肿瘤肺内转移中划分出来,该标准已被广泛接受并在临床领域中使用;见表1[1]。1995 年,Antakli 等[13]对 M-M 标准进行了修订,加入了 DNA 倍体分析。2003 年,美国胸科医师协会(American College of Chest Physicians,ACCP)发布了 MPLC 的诊断标准,该标准于 2007 年[5]和 2013 年[14]进行了更新;见表 1。新标准考虑了癌症的分子遗传学特征,并将无瘤间期延长至 4 年以诊断 sMPLC。包括:sMPLC:(1)病理组织学类型不同,分子遗传学特征不同或起源于不同的原位癌;(2)病理组织学类型相同时,病灶位于不同的肺叶,无 N2、N3 转移且无全身转移。mMPLC:(1)病理组织学类型不同,分子遗传学特征不同或起源于不同的原位癌;(2)病理组织学类型相同时,无瘤间期≥4 年,无全身转移;2~4 年时,不能确定是 mMPLC 还是转移瘤[5]。MPLC以腺癌多见,不同腺癌亚型及其占比也可用于多原发肺癌与肺内转移瘤的鉴别。在诊断 MPLC 时要综合考虑肿瘤组织学类型、临床表现、影像学特点以及遗传学特征等,跨学科综合诊断是提高诊断准确性的重要保证。

多原发肺癌诊断标准
M-M 标准[1]
 sMPLC
 1. 各癌灶相对独立
 2. 各癌灶组织病理类型
 A. 不一致
 B. 一致,位于不同肺段、肺叶或不同侧
  a. 起源不同原位癌
  b. 癌灶之间无相同淋巴引流
  c. 确诊时无肺外转移
 mMPLC
 1. 组织病理不一致
 2. 一致
  A. 无瘤间隔时间≥ 2 年
  B. 起源于不同原位癌
  C. 位于不同肺叶或不同侧,但
   a. 癌灶之间无相同淋巴引流
   b. 确诊时无肺外转移
ACCP 指南标准[5]
 sMPLC
  1. 组织学类型不同
  2. 分子遗传学特征不同
  3. 起源于不同原位癌
  4. 组织学类型相同,但
   A. 位于不同的肺叶
   B. 无 N2、N3 转移
   C. 无全身转移
 mMPLC
 1. 组织学类型不同
 2. 分子遗传学特征不同
 3. 起源于不同原位癌
 4. 组织学类型相同,但
  A. 无瘤间期不低于 4 年
  B. 无全身转移(无瘤间隔 2~4 年,不能确定)

2.2   MPLC 鉴别诊断手段的多样性

现阶段 sMPLC 病灶为相同病理类型时需要结合病理及影像学做鉴别诊断[15]。通常认为肺内转移瘤影像学特征多为多发性球样改变,边缘比较光整;组织病理学检查周围常可见纤维间质反应,脉管内可见癌栓累及。而 MPLC 的病灶在影像学检查中多有明显的毛刺征和分叶征,且病理检查可见多个原发癌区域。有资料[1618]显示,与实性结节相比,亚实性结节的恶性率更高。

越来越多的指南或共识建议利用分子遗传学特征鉴别MPLC和肺内转移瘤,但目前没有指南明确指出检测的分子遗传学标记物。目前检测标记物包括:基因突变分析、微卫星稳定性分析、DNA 单倍体分析、染色体位点杂合性缺失分析、比较基因组杂交技术、免疫组化及蛋白分子检测等[1922]。因为外科医生可以通过手术获得组织样本,因此运用二代测序技术对样本进行全外显子检测并进行进化树分析可以辅助MPLC的诊断及鉴别诊断[2324]。虽然 MPLC 诊断标准尚未建立,但是,分子遗传学分析逐步被认为是区分 MPLC 和肺内转移瘤,并预测肺癌生物学行为的有效方法。同时随着随诊医学及相关领域的发展,相信未来会出现更多简单有效的鉴别方法。

3   外科医生该如何治疗 MPLC?

MPLC 作为肺癌的特殊类型,尚无指南明确说明其治疗策略,这是外科医生面临的最大困惑和挑战。2019 年美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南指出,对于多发性肺癌 N0~N1 以局部治疗手段为主,包括手术切除和非手术治疗(放疗和消融治疗等)。在临床工作中,如果没有手术禁忌证,手术切除仍然是 MPLC 的首选治疗方法,非手术治疗是手术治疗的补充[25]

手术方式的选择取决于肿瘤的分期、大小、位置、是否伴有淋巴结转移以及患者的体力状态、心肺功能等,尽管肺内多发肿瘤病灶存在不可完全切除的可能,但是多项临床研究证明外科介入能有效提高 MPLC 患者的远期生存[2629]。MPLC 外科治疗应遵循 2 个最大限度原则:最大限度保留正常肺组织,最大限度切除肿瘤。根据患者自身因素及多病灶特点制定个体化手术方式。依据术中冰冻病理结果判断是否需要扩大切除范围及淋巴结清扫。肺叶切除仍然是浸润性肺癌的标准手术方式。由于<3 cm 的病灶检出率增加,特别是 GGNs 手术切除比例增加,越来越多的临床研究[3033]证实这部分患者亚肺叶(肺楔形切除或肺段切除)或肺叶切除预后无明显差异。手术切除病灶的同时,最大程度保留患者肺功能,所以亚肺叶切除治疗 sMPLC 具有手术风险低及肺功能损失少的优势[34]。亚肺叶切除的关键在于手术切缘应满足基本肿瘤学原则。对于多发病灶而言,病变较大分期较晚的是主病灶,往往决定患者的预后,应行标准的肺癌根治术,对于病变较小、分期早的次要病灶可行亚肺叶切除[35]

除手术外,目前针对于手术切除风险较高或不能耐受手术的患者,全国多家肺癌中心推荐局部消融治疗或立体定向放射治疗。局部消融治疗包括射频消融、微波消融、冷冻消融、激光消融、高强度聚焦超声等[36]。肿瘤局部消融是利用热产生的生物学效应致使靶肿瘤产生凝固性坏死的原位灭活技术,它具有安全、并发症少、微创、时间短、恢复快、可重复、费用低等特点。有学者[37]建议:Ⅰ期周围型早期 NSCLC(肿瘤最大径≤3 cm,无淋巴结转移及远处转移),高龄、心肺功能差或拒绝手术的患者争取治愈性消融;有肿瘤最大径>3 cm 者,进行多点或多次治疗达到姑息性消融[3840]。研究[4143]显示射频消融治疗不能手术的早期NSCLC的 1 年、3 年和 5 年的生存率分别达到 90%、70% 和 50%,且死亡率小于 2%。

3.1   sMPLC 的外科处理

在 sMPLC 患者中,对于多发病灶位于同一肺叶或肺段内,可选择肺叶切除或肺段切除[44]。对于多发病变位于同侧不同肺叶内,可选择主病灶行肺叶切除,次要病灶行亚肺叶切除,如两病灶均>3 cm,并以实性成分为主,可选同侧联合肺叶切除,如右侧中上叶切除或中下叶切除,不建议行右侧上叶联合下叶切除或左全肺切除。如两病变均考虑为肺原位腺癌与微浸润癌,可分别行亚肺叶切除术。对于双侧多病灶来说可行同期双侧手术或分期手术。分期手术应先切除中央型肺癌,或进展较快的病灶,后切除周围型肺癌或进展较慢的病灶,亦可选择同期双侧手术。

双侧开胸曾经被认为是手术的禁忌,但是随着电视胸腔镜技术的不断进步,将双侧同期手术变成了现实[45]。双侧同期手术目前主要有 2 种术式,即胸腔镜经剑突下双侧病变切除和双侧胸腔镜切除[4647]。我中心以同期双侧胸腔镜手术为主,并积累了丰富的经验,目前已完成近百例。在本中心 2016 年 1 月至 2018 年 1 月收治的 56 例双边同步多发性原发肺腺癌(bilateral synchronous multiple primary lung adenocarcinoma,BSMPLA)的患者,进行双侧电视胸腔镜手术(4 例接受双侧肺叶切除;28 例接受一侧亚肺叶,一侧肺叶切除;24 例接受双侧亚肺叶切除)后,平均住院时间(5.39±2.67)d,8 例(14.2%)出现持续性漏气(>5 d),无严重的术后并发症或死亡。国内其他专家在随访行同期双侧根治性手术+系统性淋巴结清扫术的肺癌患者时发现,1、2、3 年生存率分别为 100%、91.4%、72.5%[48],因此,在严格把握适应证,加强术后管理的情况下,同期双侧手术治疗 sMPLC 是安全、可行的。

我们认为同期双侧胸腔镜下应保证至少一侧行亚肺叶切除,手术是安全可行的,可推广的[49]。同期双侧胸腔镜手术较分期手术存在以下优势:(1)经济性好;(2)一次性解决,一次性康复;(3)减少因双侧手术间隔期肿瘤发展的可能;(4)承担手术及麻醉风险次数少;(5)总住院时间缩短。对于多发病灶,无法通过手术完全切除的病例,优先处理患者的主病灶至关重要,因为往往是主病灶决定患者的无病生存和总体生存期。对于无法手术或未完全切除的病灶,特别是 GGNs 可以通过局部消融治疗或立体定向放射疗法来补充解决[3650],以免因肺切除过多造成患者生活质量下降。国内专家正逐步规范标准化消融流程,确定适应证,并在评估疗效和预防并发症方面不断地做出努力,并达成一定的共识,希望可以更好地指导临床工作[51]

3.2   mMPLC 的外科处理

对于 mMPLC 首发病灶建议按照常规的 NSCLC 的手术方案进行治疗,第二原发癌尽可能地行局部切除,但若病灶>3 cm、分期较晚者,建议行肺叶切除术+淋巴结清扫术[14]。虽然有报道称肺局部切除复发率高于肺叶切除[5253],但对于肺功能不佳的患者,目前仍是可接受的治疗方案[10]。对于已经行双侧肺切除或者高龄患者,积极的局部消融治疗可以更好地治疗 mMPLC。单纯磨玻璃结节恶性程度相对来说较低[16],直径<8 mm 的结节可以暂时随诊观察[1718]

4   如何评估 MPLC 病理分期及预后?

目前的第八版 TNM 分期标准对于 MPLC 并不合适,不能准确反映 MPLC 患者的生存预后。同一肺叶 2 个或 2 个以上结节为 T3,同侧不同肺叶 2 个或 2 个以上结节为 T4,双侧不同肺叶 2 个或 2 个以上结节为 M1a。按照治疗标准,这些患者需要化疗、放疗、靶向治疗等相关的综合治疗,但研究[654]显示,MPLC 患者的生存预后明显优于Ⅲ期和Ⅳ期单肺肿瘤及肺内转移瘤。在 MPLC 患者中,各病灶是相互独立的,应对每个肿瘤分别进行 TNM 分期评估,以高病理分期作为患者的最终分期[55],据此决定下一步治疗方案。多项研究[5657]证实淋巴结转移是预测 MPLC 患者预后较差的主要因素。

随着诊疗技术的不断革新,我们从未停止对 MPLC 这一难题进行摸索。在医学发展及新技术的推动下,分子遗传学检测将彻底改变目前仅依靠影像学与无瘤间隔来鉴别肺内转移与 MPLC 的现状[5859],这对于疾病的诊断治疗和预后判断具有重要意义。我们正经历着以电视胸腔镜技术为核心的胸外科手术变革,我们期待未来有更微创、更先进、更大收益度的方式治疗 MPLC 这一类特殊肺癌。

利益冲突:无。

作者贡献:张翼翔负责查阅文献、撰写论文;谢强负责查阅文献、校对并修改论文;顾春东负责选题、学术内容指导、论文审阅。

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