多原发肺癌:精准医学时代的新挑战

随着肺癌筛查的广泛开展,越来越多的患者被诊断为多原发肺癌(MPLCs)。在精确医学时代,在区分多原发肺癌和肺内转移癌以及最佳治疗方式的选择方面仍然存在许多争议,尤其是在组织学相似的患者中。在这篇综述中,我们总结了常见的诊断标准和新的鉴别方法,特别强调了二代测序(NGS)在MPLCs诊断中的价值。然后,我们讨论关于MPLCs治疗方法的最新进展。根治性手术是主要治疗方式,立体定向放疗(SBRT)是早期不能手术的MPLCs患者安全可行的治疗方法。此外,免疫治疗和靶向治疗,特别是表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂,是新兴的治疗策略,但仍处于初级阶段。基因组图谱和肿瘤微环境的特征目前正在评估中,仍需要进一步探索,以促进靶向系统治疗在MPLC患者中的应用。

引言

在世界范围内,肺癌是众多恶性肿瘤中死亡率最高的。1随着计算机断层扫描(CT)和肺癌筛查的广泛应用,肺癌患者的死亡率降低了20%-39%,5年生存率也提高了。1随着寿命的延长,高达15%的肺癌患者患有第二次原发性肺癌。2-6此外,据估计,非小细胞肺癌(NSCLC)初次治疗后3年、5年、8年的第二次原发性肺癌的发病率分别为5%、8%和16%7。在多灶性肺癌中,区分多原发肺癌(MPLCs)和肺内转移癌(IM)仍是临床上一个常见的难题。诊断困难的主要原因是大多数多灶性肺癌患者的组织学类型相同,以腺癌最为常见(约88%)。2,8,9现有的诊断标准主要依据临床病理特征,10-12但这远远不能满足临床需要。尽管如此,全世界都在努力探索新的、更为准确的方法来辨别独立的原发肿瘤和转移瘤。

大多数多原发肺癌患者是在疾病的早期被诊断出来的,因此手术治疗是最常见的治疗方法之一,13尽管它不适用于肺功能受限的患者或有超多发肺结节的患者。14-16对于这些患者,靶向治疗和免疫治疗在内的新的系统性治疗是有必要的,并应该加以探索。随着多种技术的发展,特别是下一代测序技术,MPLCs的诊断和治疗已经取得了长足的进步。在此,我们检索了PubMed和Web of Science(WOS)数据库上截至2020年5月31日的文献,检索词为“多原发肺癌”或“MPLC”或“肺多发磨玻璃影”或“多GGOs”,并检索了与多原发肺癌的诊断和治疗相关的现有研究。在这篇综述中,我们总结了现有的MPLC患者的诊断标准和治疗方法,并讨论了鉴别MPLCs的新诊断方法和新出现的治疗方案,目的是帮助临床医生更好地认识和处理这类患者。

诊断标准和分期

<诊断标准>

MPLCs分为同步MPLCs(sMPLCs)和异时性MPLCs(mMPLCs)。尽管没有全球公认的指南,但sMPLCs和mMPLCs的三个诊断标准已经在临床上得到了广泛的应用。10-12

Martini10于1975年首次建立了多原发肺癌(MPLCs)的诊断标准。(表1)如果肿瘤呈现出不同的组织学类型,则可以诊断为MPLCs,而如果肿瘤具有相同的组织学类型,则在诊断sMPLCs和mMPLCs有着细微差别。sMPLCs起源于原位癌,发生于不同部位,在常见的淋巴引流部位和肺外部位均无肿瘤出现。如果肿瘤起源于原位癌,或者位于不同的叶而不是肺段,或者两个肿瘤之间有2年的时间间隔,就可以诊断为mMPLCs。基于临床病理特征的Martini-Melamed标准是实用的,并已投入常规临床应用,但当组织学类型相同时,在区分MPLCs和IM方面缺乏准确性。

伴随着分子生物学和NGS技术的发展,对Martini-Melamed标准进行了修订和完善。美国胸科医师学会11,1718增加了不同的分子遗传特征作为sMPLCs和mMPLCs的诊断标准。(表1)当组织学是相同的,根据肿瘤的位置处在不同的肺叶上可以诊断为sMPLCs,而mMPLCs的发展间隔长达四年或以上。也有研究表明应根据组织学亚型(如鳞状、乳头状、微乳头状、腺泡状)的比例来区分多发性腺癌,在诊断MPLCs时应考虑多学科的会诊。然而当两个肿瘤之间的间隔为2-4年时,很难确定第二个肿瘤是原发性肿瘤还是转移性肿瘤。没有提到特定的分子生物标志物。

根据美国癌症联合委员会(AJCC)TNM分期系统(第8版),12如果多发性肺癌在活检中表现出不同的组织学特征,则可以认为是临床sMPLCs; 如果组织学类型或综合组织学评估(CHA)明显不同,或者它们是由原位癌引起的鳞癌,则被认为是病理性的sMPLCs。(表1) 这是第一次将CHA作为诊断标准,但这种分类的一些局限性值也值得注意。mMPLCs的诊断标准超出了癌症分期手册的范围,明显不同的CHA的特征也没有明确的定义。图片

表1

<分期>

2007年,TNM分期第7版将多灶性肺癌列为肺内转移癌(IM),将多发同肺叶肺癌归为T3,同侧异肺叶肺癌归为T4,双侧肺癌归为M1。随后在2017年,第8版肺癌TNM分期指出,同步或异时性的独立肺癌应分别采用单独的TNM分期,并且无论肿瘤的位置如何,都应单独进行管理。12,20,21

<鉴别诊断>

在临床实践中,仅仅基于上述标准很难区分MPLsC和IM,特别是当多灶性肺癌具有相同的组织类型时。下面,我们总结了影响学、临床病理学和分子生物学特征在区分MPLCs和IM中的作用。

<影像学表现>

CT或正电子发射断层扫描-计算机断层扫描(PET-CT)可在无肿瘤组织的情况下帮助鉴别诊断。多灶性GG/L肺癌在CT扫描上表现为磨玻璃样阴影(GGO),在病理上表现为鳞状细胞肺癌。12,20,22多灶性GG/L肺癌包括原位腺癌、微侵袭性腺癌和以鳞状细胞为主的腺癌,被认为是独立的原发肿瘤。23-25一项研究提出,由于预后良好,至少有一个GGO的多灶性肺癌是影像学上的MPLCs。26然而,在同一个体中,两个GGO基于许多共同的突变而检测到早期转移,这表明存在沿间隙转移 (STAS)。14,27世界卫生组织(WHO)首先将STAS定义为肿瘤边缘附近的肿瘤细胞扩散到肺实质周围的间隙中,并提出肿瘤STAS的形态学特征包括微乳头状簇、实心巢或单个肿瘤细胞。28,29STAS通过肺泡与肿瘤相连,距肿瘤边缘的中位距离小于1cm。30有证据表明,STAS是叶下切除术后I期肺癌患者的不良预后因素,29,31-33但不适用于肺叶切除术后的患者。32这证明STAS可能不是跨肺叶发生的,因此多灶性GG/L肺癌不能总是被认为是MPLCs,但如果它们位于不同的肺叶,则可能是MPLCs。进一步的研究还需要进一步的验证,这将对表现为GGOs的多发性肺癌患者的分类有很大的帮助。

此外,PET-CT可以根据每个患者肿瘤之间的标准化摄取值(SUVs)的差异或比率来区分MPLCs和IM。34,35通过一项临床试验(NCT03679936),探讨了动态PET-CT对MPLCs的诊断价值。然而,仅仅依靠CT和PET-CT来区分MPLCs和IM是不够的。Sch等人36建立了一种新的MPLCs诊断算法,将PET-CT中的SUVs与CT上的放射学特征(GGOs、毛刺征和空气支气管)相结合。符合下列标准之一者,诊断为MPLCs:任何肿瘤均表现为单纯GGOs或GGO显性特征;两个肿瘤均伴有毛刺征或空气支气管影像;只有一个肿瘤伴有毛刺征或空气支气管影像,多个肿瘤均有两级及以上的SUVs。与组织病理学分类相比,影像学分类具有令人满意的阳性预测值,为MPLCs的诊断提供了一种方便、无创的方法。但仍需大规模的研究来验证其作为可靠的诊断标准的准确性和实用性。

最近,人工智能和机器学习方法越来越多地应用于生物医学研究,包括影像学、病理学和肿瘤学。37-39利用机器学习算法分析影像学图像的特征,可以辅助诊断肺部良性结节、原发性肺癌和转移性肺癌。40,41因此,基于机器学习的图像分析可能是识别肺部多发病变患者中独立原发肿瘤的一种新方法。未来,利用人工智能和机器学习将影像学图像与病理和基因组数据相结合,可能会促进对MPLCs的更准确诊断。

<组织病理学特征>

组织病理学是诊断肺癌的金标准,但当多灶性肺癌是同一组织类型,尤其是腺癌时,很难区分MPLCs和IM。根据2004年世界卫生组织的分类,肺腺癌被定义为形态异质性,通常有混合亚型(腺泡型、乳头状型、微乳头型、细支气管肺泡型和实性型)。42

随后,Girard等人43提出了一种组织病理学分类来区分MPLCs和IM,也被称为综合组织学评估(CHA)。在这个分类中,不仅评估了以10%为增量的组织学亚型的百分比,还评估了细胞学和间质的特征。如果多个肿瘤具有不同的组织学类型,或者腺癌的主要亚型不同(例如腺泡状、乳头状等),或者当多个肿瘤为鳞状细胞癌时细胞学和间质的特征不同,则可以认为是MPLCs。如果肿瘤具有相似的组织学亚型或细胞学和间质特征,则为转移性肿瘤。CHA与分子分类高度一致。

随着WHO分类更新到2015年版,细支气管肺泡癌亚型的分类被摒弃,而引入了鳞状细胞成分。44侵袭性腺癌按鳞状、腺泡状、乳头状、微乳头状和实性五种亚型以5%的增量进行半定量评估。随后,CHA与一种低级别的鳞状上皮成分相结合,以区分MPLCs和IM。45

低级鳞状细胞肿瘤,类似于Ⅱ型肺泡上皮细胞或Clara细胞,其细胞核的形状和大小略不规则。与CHA相比,改良CHA认为具有低级别鳞化成分的多发肿瘤是MPLCs。45

多项研究表明,CHA联合低级别鳞化成分可以进一步提高诊断准确率。45,46综上所述,单独使用CHA或与低级别鳞化成分联合使用似乎是一种更便宜和更快的方法来区别MPLCs,但它也有一些局限性。首先,CHA需要适当数量的肿瘤组织,所以在手术前是不可用的。其次,由于观察者之间的差异,评估组织学亚型或间质特征的百分比是相对主观的。最后,CHA可能与分子分类相冲突,目前尚不清楚哪种分类更优。

<分子特征>

随着分子遗传学和NGS的发展,大量证据支持MPLCs的独立克隆起源,这可能有助于MPLCs与IM的鉴别诊断。最初的研究仅对少数基因测序,例如表皮生长因子受体(EGFR)和柯氏大鼠肉瘤病毒癌基因(KRAS),以帮助区分MPLCs和IM。2,47,51然而,当没有热点驱动的基因突变被确定时,多发性肿瘤的克隆起源是不确定的。随后,应用NGS筛选出20 ~ 468个肿瘤相关基因鉴定MPLCs。52-58

7个小型研究共纳入237例患者(范围11 – 60),比较了分子分类与不同组织学分类的诊断效果和稳定性。(表2)总的来说,NGS比临床病理分类提供了更好的鉴别,因为它可以对更多不确定的病例进行分类,这表明了NGS的重要性。随着NGS测序基因数量的增加,除一项研究外,不确定的病例比例降低。这项研究只测序了20个基因,没有出现模棱两可的病例,部分原因是一些不确定的病例只有一个热点驱动基因突变,被归类为IM。55在其他的研究中,53,54,56-58在定义多个肿瘤的克隆关系时,高通量基因测序可能更有功能价值。对至少100个肿瘤相关基因进行测序,可确认95%的肺腺癌的克隆关系,但最合适的检测基因数量尚不清楚。此外,如表2所示,NGS的分子分类在很多情况下与组织学分类相冲突,在一定程度上弥补了组织学分类的不足。由于多种参考诊断标准的不一致(表2)和诊断金标准的缺乏,需要更多的研究来评估NGS的效用和适当数量的基因来测序。

在使用NGS的诊断方法方面,一些对约50个基因进行测序的研究提出,如果多个肿瘤包含不同的驱动突变基因(driver mutation),则它们是独立的,如果它们共享基因突变,即使只有一个共同的驱动突变基因,则它们是转移性的。52,53,55,57前者可以用“主干和分支”理论来解释。59,60触发肿瘤早期发生突变的基因是肿瘤的“主干”,存在于所有肿瘤部位。随着肿瘤的进展,晚期体细胞发生的突变是“分支”,并且只存在于特定的肿瘤亚克隆中。对于后者,仅基于一种常见的驱动突变基因来诊断IM是不合适的。据报道,EGFR和KRAS是最常见的驱动突变基因,54-56,58这导致在独立的原发肿瘤中,巧合地共享一个热点驱动突变基因的可能性相当大。在这种情况下,结合组织病理学或更全面的基因组图谱是必要的。Mansuet-Lupo等人61已经为MPLCs提出了一种整合的组织分子算法,其中当多个肿瘤共享一个频繁的驱动突变基因(EGFR外显子19缺失或EGFR p.L858R或KRAS p. G12X)时,组织算法是决定性的。令人遗憾的是,MPLCs与IM的5年生存率没有明显差异,提示组织分子算法仍需进一步改进。广泛的NGS包括341~468个基因,已被证明可以更有力地鉴别多灶性肺癌之间的克隆关系。56全基因组测序(whole-genome sequencing, WGS)或全外显子组测序(whole-exome sequencing, WES)为克隆性评估提供了更全面的信息,但由于其成本高且对肿瘤样本的要求高,在临床环境中并不实用。62,63

由于部分患者难以获得肿瘤样本进行基因测序,肿瘤细胞释放的循环肿瘤DNA (circulating tumor DNA,ctDNA)获取方便、无创,可用于NGS检测基因改变。64两个前瞻性临床试验(NCT02833467;NCT04326751)评估在MPLC患者中测定ctDNA基因突变的可行性和应用价值,初步结果可望得到。

除了点突变,染色体重排也可用于识别MPLCs。Murphy等人65,66用配对测序技术(mate-pair sequencing)检测了体细胞断点连接来确定肿瘤的谱系,发现独立原发肿瘤共享的体细胞连接很少,而转移性肿瘤共享的体细胞连接很多。配对测序技术没有导致不确定的肿瘤谱系病例。此外,其他方法包括微卫星多态性(microsatellite polymorphism)、杂合性缺失(loss of heterozygosity)和比较基因组杂交(comparative genomic hybridization)也偶尔被用于区分MPLCs和IM。45,67-69这些方法,特别是配对测序在结合临床病理和遗传学评估后不确定的患者中可能是有效的。然而,由于高成本和实验技术的不可普及性,它们很难在常规的临床环境中进行。

DNA甲基化是表观遗传学研究最深入的领域之一,在细胞生物学和转录调控中发挥着重要作用。70每种细胞类型都有一个独特的DNA甲基化图谱,这可以作为一种工具来追踪任何肿瘤的细胞来源。71Sano等人72报道了一套分析10个基因启动子甲基化状态的系统,发现原发性肺癌和转移性肿瘤具有相同的甲基化特征,而MOLCs却不同。这为鉴定多种肺癌的克隆关系提供了一种新的工具。此外,转录组测序(transcriptome sequencing)确定的肿瘤微环境特征为识别MPLCs提供了新的视角。73在蛋白水平上,MPLCs中四种癌症相关蛋白(p53, p16, p27和c-erbB2)已证实为差异表达。74,75如果不同肿瘤间四种蛋白表达率差异之和大于90,则可诊断为MPLCs。这可能很方便,但在这项研究中并没有可靠的对照组来评估其准确性。未来的蛋白质组学研究可能会挖掘出更准确的蛋白质生物标志物来区分MPLCs和IM。

总的来说,在准确性和可及性方面,高通量测序可能为临床准确识别MPLCs提供了前所未有的机会。此外,由多学科团队整合影像学、组织病理学和综合基因组特征可以促进对MPLCs有更准确的诊断。

可选择的治疗方案

手术:未知的最佳方案

由于MPLCs患者诊断多为早期,手术治疗是MPLC患者的首选治疗方法。13然而,对于MPLCs的最佳手术方法尚无共识。我们系统地回顾了关于mplc手术治疗的研究。4,8,9,76-93

如表3所示,在手术后的MPLCs患者,特别是表现为GGOs的患者,可获得良好的5年总生存率(OS;~95.8%),随着时间的推移,有缩小切除范围和提高生存率的趋势。几十年前,双肺叶切除术和全肺切除术更为常见,而近年来,肺叶切除术和叶下切除术(包括肺段切除术和楔形切除术)越来越常见(表3)。目前,在选择肺叶切除术或叶下切除术方面仍存在争议。Shimada等人84建议采用肺叶切除术切除主要肿瘤(较大肿瘤或影像学表现为浸润性)和肺叶下切除术切除亚肿瘤(任何其他肺癌)。尽管Zuin等人4发现,对于第二原发肺癌,肺叶切除术优于肺叶下切除术,5年生存率更高(57.5% vs 36%;p=0.016),其他研究人员8,94认为,肺叶下切除术治疗第二种肿瘤是安全的,具有可接受的死亡率和5年生存率,特别是对于肺功能受限的患者。

尽管有meta分析13和上述研究,但在探索最佳手术方式方面仍存在一些困难。如表3所示,各项研究所采用的诊断标准多种多样,且不准确。其次,计算OS的起始点是各不相同的,有的研究考虑第一次手术,也有的研究考虑第二次手术。未来需要规范化、规模化的研究,在准确诊断的前提下,探讨最佳的手术范围。

立体定向放疗(SBRT):外科手术的替代方案

对于存在严重的共病和由于心肺储备限制而不能手术的MPLC患者,仍然有一些非手术治疗,主要包括SBRT95和光动力治疗(photodynamic therapy)。96与标准放射治疗相比,SBRT已被证实对不能手术的I期NSCLC患者更有效且耐受性好。97-99也有一些研究探讨SBRT在早期MPLC患者中的价值。16,100-108

如表4所示,10项回顾性研究共纳入510例(从10-170)MPLC患者,采用SBRT单独治疗或联合其他治疗,包括手术或常规放疗。大多数患者由于药物合并症而不能承受手术,而少数患者拒绝手术。中位OS在15.5个月到46个月之间波动。2年无进展生存期(PFS)为41.7%~ 95.4%,2年OS为30% ~ 95.4%。2年局部控制率为75% ~ 98.2%,3级及以上毒副反应较少(0~11%)。对于原发肿瘤被切除的MPLC患者,异时(metachronous)SBRT治疗其他肿瘤可以获得良好的生存率(3年OS: 95.4%;3年PFS率:95.4%)16此外,有两项研究提出,相较于sMPLCs患者,接受SBRT的mMPLCs患者有更好的2年PFS和OS。101,103总的来说,SBRT可以获得长期生存和良好的肿瘤控制,是MPLCs患者,特别是呼吸功能受限患者安全可行的治疗选择。

靶向治疗:是否适用于MPLCs?

靶向治疗可显著提高驱动基因突变的晚期NSCLC患者的生存率。109EGFR突变等分子改变在MPLCs中频繁发生,尤其是以GGOs为主要表现的患者。110-112这使得可以考虑靶向治疗,但没有大型回顾性研究或临床试验可以指导靶向治疗在MPLC患者中的应用。尽管已有针对NSCLC患者的靶向治疗范式,但MPLC患者的临床方案是独特的,一个病灶中含有靶向突变并不代表所有的病灶也有。事实上,有研究指出MPLCs驱动基因突变的差异率高达92%,这导致了MPLC患者对靶向治疗的不同反应,并对靶向药物治疗MPLCs提出了重大挑战。113-115

随着NGS和基因组技术的发展,在MPLC案例中提出了“趋同进化”理论。63来自同一患者的肿瘤病灶的异质性驱动基因突变可能聚集在相同的信号通路上,例如EGFR和丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信号通路。如表2所示,多发肺癌可能存在EGFR或KRAS相同或不同位点的突变。KRAS突变发生在大约30%的癌症中,对KRAS突变的癌症的治疗策略目前处于临床前和临床试验阶段。116有研究报道,肺腺癌中EGFR突变的发生率为47~64%,117而在以GGOs表现为主EGFR阳性的MPLC患者中,多达45%的患者可能发生EGFR基因相同或不同位点的突变。110,111因此,EGFR酪氨酸激酶抑制剂可用于EGFR阳性的MPLC病患者的治疗。此外,Ye等人113提出了一种针对不同分子谱的MPLCs的新策略。作者提出的策略取得了良好的疗效,包括先对敏感的病变给予吉非替尼(Gefitinib),然后切除对吉非替尼不敏感的病变。

总的来说,尽管异质性分子表达可能导致不同的反应,靶向治疗,特别是EGFR-酪氨酸激酶抑制剂,为MPLC患者,特别是那些在医学上无法手术的患者提供了一种潜在的替代治疗策略。需要进一步的研究来确定个体所有病变的共同遗传特征,这可能会促进靶向治疗在MPLC患者中的应用。

免疫检查点抑制剂:应该探索吗?

免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitors ,ICIs)已被批准作为晚期肺癌的一线治疗方法,并极大地改变了其治疗方案。118尽管如此,对于MPLC患者,尤其是病灶分散且不能手术的患者,ICIs是否有效仍是未知的。目前有两项活跃的临床试验正在测试ICIs作为GGOs表现的MPLCs的一线治疗或新辅助治疗(phase II: NCT04026841; pilot study: NCT04047186)。对于MPLC患者来说,ICIs这个新兴领域的不确定性和新出现的问题是值得讨论的。

首先,程序性死亡配体1 (programmed-death ligand 1, PD-L1)被认为是预测ICIs治疗肺癌疗效最重要的生物标志物;119然而,对于MPLCs患者独立原发肿瘤中PD-L1的表达程度知之甚少。120-122一项回顾性研究纳入了43例MPLC患者,共112个病灶,报告只有13例(30.2%)患者PD-L1表达阳性,13人中有12例PD-L1表达水平不同。121另一项研究显示,23例MPLCs患者中有11例的PD-L1表达不一致,且没有一例患者在所有独立病变中PD-L1呈阳性。122这些研究表明PD-L1的表达水平并不高,而且整体上是异质性的,这对MPLC患者使用ICIs治疗是一个重大挑战。其次,肿瘤浸润淋巴细胞与对ICIs的反应有关。119,123然而,MPLCs患者的肿瘤微环境特征尚不清楚。1例报道的同步肺腺癌和鳞状细胞癌经转录组测序证实在两个病灶中肿瘤浸润淋巴细胞的比例不同。73

一项正在进行的临床试验(NCT04026841)通过RNA和T细胞受体测序来评估MPLC患者的肿瘤微环境特征,但结果需要相当长的时间才能获得。最后,在这些临床试验中登记接受ICIs治疗表现为GGOs的MPLCs患者没有进行基因检测。GGOs通常是腺癌,其驱动基因突变的发生率相对较高,例如EGFR突变。124有证据表明,具有致癌驱动基因改变的NSCLC患者,特别是EGFR突变和ALK融合,对ICIs治疗的客观应答率较低。125同样,ICIs治疗在MPLC患者中的疗效也可能受到驱动基因突变状态的影响。因此,在应用ICIs治疗MPLCs之前,未来的研究应考虑其他因素,包括肿瘤微环境和驱动基因突变的状态。

总结

尽管在区分MPLCs和IM方面有很大的困难,但在过去的几十年里已经取得了重要的进展。当前的技术进步使我们能够根据CT或PET-CT上的影像学特征、组织病理学分析和分子特征(例如基因突变、染色体变异、DNA甲基化)来区别诊断MPLCs和IM。二代测序(NGS)在鉴别MPLCs中起了关键作用,有助于建立准确的诊断标准。重要的是,建议成立一个多学科团队整合上述资源,参与MPLCs的诊断和管理。迄今为止,根治性手术仍是MPLCs的主要治疗方法,但手术干预的最佳范围仍有待标准化。对于医学上不能手术的MPLCs患者,SBRT是一种具有良好疗效和安全性的替代方案。此外,免疫疗法和靶向治疗,特别是EGFR酪氨酸激酶抑制剂是新兴的治疗选择。这些新的系统疗法需要进一步研究基因组谱和肿瘤微环境的特征,以促进它们在MPLCs中的应用。

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11 958 例Ⅰ~ⅢA 期非小细胞肺癌手术患者不同随访方式 5 年生存率比较的多中心真实世界研究

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