食管癌新辅助放化疗达cCR后治疗方案的选择

摘要

目的:探讨局部进展期胸段食管癌经新辅助放化疗达临床完全缓解(cCR)后,临床治疗方案的选择。

材料与方法:通过计算机检索Pubmed、Cochrane Library和Embase等数据库,自建库以来公开发表的有关对同期放化疗达cCR后的食管癌患者采取手术切除或非手术方案(密切随访或继续行根治性放化疗)进行生存分析的文献,最后一次检索日期为2018年6月30日。

结果:依照纳入与排除标准,最终纳入4篇。共包括新辅助放化疗后达到cCR的食管癌患者648例,其中食管鳞癌620例,腺癌28例。荟萃分析结果显示新辅助放化疗+手术组在2年无病生存期(DFS)上优于放化疗组,差异有统计学意义(HR值=3.186,95% CI为2.071-4.901,P= 0.000),而在5年DFS上两组相近,并无统计学差异(HR值=1.780,95% CI为0.866-3.657,P= 0.117)。新辅助放化疗+手术组在2年总生存(OS)上有优于根治性放化疗组的趋势(HR值=2.108,95% CI为0.981-4.530,P= 0.056);对比5年OS,两组之间并无统计学差异(HR值=1.361,95% CI为0.572-3.239,P= 0.486)。

结论:食管癌新辅助放化疗达cCR后,手术较非手术方案(密切随访或根治性放化疗)长期生存并无获益。

纳入的4项研究

精简讨论

手术是食管癌治疗的基石。新辅助化放疗联合手术或根治性放化疗均是局部晚期食管癌患者的“治愈性”治疗措施。已有多项临床试验和荟萃分析结果表明,新辅助放化疗联合手术较单纯手术可显著改善局部晚期食管癌患者的生存。但新辅助治疗联合手术是否优于根治性放化疗则有争议。Stahl等进行了前瞻性RCT研究,选取食管鳞癌患者,一组为诱导化疗后接着放化疗(40Gy)再接着行手术,另一组行诱导化疗后接着放化疗(至少65Gy)。根治性放化疗组的生存不劣于诱导治疗联合手术,放化疗联合手术组的治疗相关死亡率远高于单纯放化疗组(12.8%vs 3.5%,p=0.03),接受手术组的局部控制率优于根治性放化疗组(p<0.05);两组患者中,对诱导化疗有反应的患者的生存均优于无反应者。Rawat等选取同步放化疗后(50Gy,每周40 mg/m2顺铂))的患者,6周后评价疗效。可切除的行手术,其余的分到观察组,结果两组DFS和OS没有统计学差异,两组间毒性反应和不良事件(clinical toxicity profiles)也没有统计学差异。对诱导治疗无效的患者,手术的及时参与将更有意义。一般认为诱导治疗有效的患者预后可能更好,而这部分患者在诱导治疗后的治疗方案的选择有很大争议。

鉴于放化疗疗效判断分级较多,具有较大异质性。有学者从中选择更为特殊的一个群体,即诱导治疗达到cCR的患者,对其治疗走向进行分组研究。围绕此问题后续也出现了多项临床研究报道,虽然诱导治疗达到CR提示较好的预后,但对cCR后是选择继续完成根治性放化疗还是手术尚无定论。Jeong等将新辅助化放疗后达到cCR的食管鳞癌患者,分为手术组和根治性放化疗组,结果发现手术组的2年OS、LRFS和DFS均优于根治性放化疗组。但Castoro等的类似研究中,发现两组间5年OS和DFS并无差异。

cCR一般是指影像学检查未见异常病灶,内镜活检未见癌细胞,也有研究结合PET。pCR则指术后病理检查原发灶和淋巴结均无癌残留。但cCR的诊断目前尚无统一标准,本文所纳入的四项研究,所采用的的cCR判断标准并不一致,用到的检查手段各不相同。这对研究结论确实会造成较大影响。

即使通过多种检测手段进行综合评价cCR,其与病理完全缓解(pCR)结果还存在一定程度的不一致性。有研究发现非cCR患者仍有28.9%可达到pCR,而cCR患者术后仍有相当比例并未达到pCR,这也可能是根治性放化疗局部复发率高于手术组患者、2年PFS劣于手术的主要原因。Adams等前瞻性收集了英国癌症数据网的资料,结果发现新辅助治疗组与单纯放化疗组的2年和5年OS相当,但非手术组的局部复发率超过手术组的2倍以上

此外有针对食管鳞癌研究发现,新辅助放化疗后随着与手术时间间隔的延长,原发病灶残留肿瘤数量也随之增加,这可能也是与手术组对比,不利于根治性放化疗的近期疗效的原因之一。

Meta分析存在源自发表文献的局限性,如本研究纳入的文献均为公开发表,文种限在英文,未公开发表文献及存在的文种偏倚也可能影响本次Meta分析的结果。此外本次进行的荟萃分析纳入文献均为回顾性研究。

非手术策略(密切随访或继续根治性放化疗),并非完全排除手术。对于随访中发现复发的患者,及时手术干预也是非手术策略的重要组成部分。

综上所述,新辅助放化疗后达到cCR的食管癌患者的,手术相较非手术治疗,并未提高长期生存,仅可提高2年DFS。面对争议, 我们亟需开展前瞻性临床研究(荷兰SANO 研究和法国Esostrate-Prodige 32研究都分别在探讨新辅助治疗后达到CR是否还需要手术,目前尚在进行中)。多数专家接受”新辅助后pCR的患者可以不做手术”,但pCR是对于手术切除的标本进行病理检查得到的结果。对于术前怎样预测pCR,前瞻性研究pre-SANA的结果2018年已经发表于Lancet Oncol。鉴于本研究纳入的食管鳞癌占绝大多数(95.7%),故研究结论可能更适合于鳞癌患者。

pre-SANO研究

需要指出的是,目前,手术仍是可切除食管癌的标准治疗,但保留器官策略已成为研究热点。今后的研究目标是寻找更精准的新辅助治疗后分期方法,特别是准确预测病理完全缓解的方法,能准确为临床筛选出合适的亚组人群,保证局部控制的前提下使部分患者可能避免手术切除,保留器官完整性,从而更好的提高患者生活质量。

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