食管癌新辅助治疗后PCR相关形态学特征

前言

   局部晚期食管癌新辅助放化疗(nCRT)加食管癌切除术的生存率比单纯切除术高,综合治理已成为标准方案。食管鳞癌(ESCC)放化疗后缓解率比腺癌更高。总的来说,病理完全缓解(pCR)的患者获益最大。然而,对于缺乏反应的患者,nCRT不但不能阻止肿瘤进展,还可能增加不必要的毒性。这些患者可能受益于PD-1或PD-L1等的其他治疗策略。在个体化治疗变得更加普遍的未来,制定方案前识别与pCR相关的因素至关重要。

   CT是食管癌标准评估的一部分,提供肿瘤的位置和范围的信息。利用、分析形态组学,可以从CT成像中获得每个患者总体的营养和功能状态评价,并用于开发个性化的风险预测模型。这些形态学指标与治疗(手术和非手术)后的结局相关。虽然一些临床参数已经被报道用于预测食管癌nCRT后的pCR,但据我们所知,形态学变量尚未建立。本研究的目的是分析与食管鳞癌nCRT后pCR相关的临床变量和形态学因素。我们假设,由于耐受化疗的能力下降,具有衰弱相关的形态因素(如肌肉面积减少)患者的pCR率较低。

患者和方法

患者

  从2007年3月至2015年12月,在台湾长庚医院,201例食管癌患者接受nCRT并进行了食管癌切除术。排除无病理标本、无CT影像或非鳞癌食管癌的患者后,分析纳入共了183例患者。

  所有食管鳞癌患者均接受完整的分期检查,包括:内镜活检、内镜超声、食管钡餐、胸腹CT、PET。最后一次随访日期是2017年7月31日。按照美国癌症分期联合委员会手册第七版的标准进行分期。所有病理切片由病理学家审查以确认病理反应。pCR的定义是在所有标本中,包括原发部位和淋巴结,均无存活肿瘤细胞。

治疗

   研究期间采用2种化疗方案,包括顺铂+5-氟尿嘧啶或卡铂+紫杉醇。当患者接受的化疗剂量小于全剂量的80%或早期终止化疗时,记录化疗剂量减少情况。放疗方案随时间变化,在2014年7月前大多数患者接受3000-3999cGy(低剂量),或在2014年7月后接受4000-5600cGy(标准剂量)。放疗范围包括原发肿瘤以及局部和临床累及的淋巴结。

   常规在nCRT后4-6周进行再分期、6-8周行食管切除术,以下患者除外:(1)因合并症、功能状态或严重白细胞、血小板减少症不能耐受手术;(2)气管食管瘘,(3)喉返神经侵犯,或(4)远处转移性疾病。延迟手术定义为nCRT后超过8周才进行的食管切除术。

根据肿瘤位置有两种术式可选。食管上段病变行3孔食管切除术(McKeown手术)。食管中下段肿瘤行胸腔内食管胃吻合(IvorLewis手术)。所有患者接受至少2野淋巴结清扫术,临床怀疑颈部淋巴结转移需行3野淋巴结清扫术。

形态学分析

   如前所述,所有nCRT前CT使用MATLABR2016b (The MathWorks, Inc, Natick,MA)中的半自动算法进行处理。测量腰2水平骨小梁的骨密度(与椎体对齐的切面内的平均像素强度)。所有其余的测量都在第二腰椎横截面水平的底部进行,之所以选择该水平是因为测量结果不会因肺、心脏和肝脏等器官的变化而移位。内脏脂肪组织面积定义为筋膜内脂肪强度像素的总面积。皮下脂肪组织面积是筋膜与皮肤之间脂肪强度像素的横截面积。背侧肌群(DMG)区域为正常密度的肌肉(31-100Hounsfield单位),位于椎管与双侧侧缝之间的三角区域(图1)。

随访

   术后达pCR则不需辅助治疗。术后常规监测包括前两年每3个月进行一次胸部x片和每6个月进行一次CT扫描。吞咽困难者予食管镜检查。生存数据每6个月更新一次。总生存期(OS)计算从手术到死亡的时间,最后一次随访时进行审查。

统计分析

   对整个队列以及有/无pCR的亚组患者进行汇总统计。对于分类变量,显示计数和百分比,而对于连续变量,显示中位数和四分位数。采用单因素分析确定PCR和非pCR患者间的差异。Fisher精确检验用于研究二元变量。对于连续变量,采用Mann-Whitney检验。采用Kaplan-Meier估计法估计生存概率,采用log-rank检验评估组间差异。

  为了研究形态学变量和pCR之间的独立关联,我们对所有临床变量和形态学变量进行了多变量logistic回归。为了得到一个更简洁的模型,我们进一步利用正向和向后选择过程,优化Akaike信息准则。筛选初始输入的变量集,从每个具有代表性的身体组成组中选取1个变量,包括肺、脂肪、肌肉和骨密度。这样做的目的是为了减轻不同变量之间的共线性。所有统计分析均在R3.4.2中进行。

结果

   所有患者的临床特征见表1。在食管切除术中,183例患者中有45例(24.6%)获得pCR。中位年龄为53岁(四分位范围48-60岁),pCR组的中位年龄更高(56岁vs53岁;P=.003)。BMI(p=.09)、体重减轻(p=.51)和nCRT前白蛋白水平(p=.16)等传统的营养评估参数间没有显著差异。疾病严重程度包括:肿瘤分级(p=0.84)、cT分期(p=0.39)、cN分期(p=0.14)、临床分期(p=0.92)和PET-CT最大标准摄取值(p=0.699)与pCR无关。

   接受低剂量放疗的患者中有20%(135例中有27例)和接受标准剂量放疗的患者中有37.5%(48例中有18例)达到pCR(P =0.02)。强度调节放疗(p=0.16)与pCR之间无显著相关性。nCRT持续时间(p=0.16)、nCRT与手术之间的间隔(p=0.41)和延迟手术(p=1.00)在组间相似。在形态因素方面,皮下脂肪组织面积的增加与pCR显著相关(p=0.028)。

生存结果:pCR与非pCR

   中位随访时间为4.0年。中位OS为1.6年(95%CI为1.3-2.3年)。总的1年、2年、3年和5年生存率分别为62%、45%、36%和25%。PCR患者的中位OS更长(5.8年vs1.2年)、生存概率更高(1年:84%vs 55%;2年:77%vs 35%;3年:67%vs 27%;5年:53%vs 16%)。所有比较均有统计学意义(图2)(P< .001)。

pCR多变量Logistic回归分析

   在完整模型中,只有DMG面积的增加(P= 0.02)是显著相关因素。在逐步变量选择之后,最终的模型中保留了3个变量。年龄(P< 0.01)、DMG面积增加(P< 0.01)和放疗剂量≥4000cGy (P < 0.01)仍具有统计学意义(表2)。虽然年龄增长与骨密度降低(P< 0.01)和DMG面积减少(P<0.01)相关,但多变量分析显示,年龄增长(图3)和DMG面积增加(图4)均与pCR独立相关。DMG面积减少的患者更有可能接受减少剂量的化疗(中位数为3730mm2vs3566mm2;P=0.32)。而化疗剂量的减少与pCR的减少相关(OR0.58;95%CI0.19-1.72),未达到统计学意义。排除临床II期的较晚期患者的亚组分析中,年龄、放疗剂量和DMG区域仍与pCR相关。

讨论

   nCRT+食管癌切除术后PCR患者的生存获益更大。在本研究中,尽管nCRT方案不同,但pCR率为24.6%,与之前的研究(23%-45%)相似,且与优秀的OS相关。一些针对食管癌PCR预测因子的研究分析了临床、组织病理学和分子生物标志物。在本研究中,形态和临床因素的结合与pCR独立相关。CT分析形态组学是一种确定身体组成的新技术,以前的研究发现肌肉和皮下脂肪区域与各种外科手术后的结果相关。在本研究多变量分析中,BMI、白蛋白、体重减轻等传统营养参数与pCR无关,而DMG面积的增加与pCR改善独立相关。

   DMG面积的减少可能代表恶病质,骨骼肌质量的持续损失,这常见于癌症患者的治疗毒性,且这类癌症患者往往更晚期,预后更差。侵袭性疾病患者对nCRT反应较差,pCR率较低。虽然在目前的研究中,两组患者的临床分期没有显著差异,但对nCRT反应差的患者可能患有更具有生物学侵袭性的癌症或影像学无法检测到的亚临床微转移。虽然恶病质的细微变化可能无法通过传统的营养评估检测出来,定量分析形态学可能更适合检测DMG区域的临床变化。在目前的单因素分析中,皮下脂肪组织面积的增加与pCR相关,而在多变量模型中,DMG面积的增加与pCR独立相关。DMG面积减少的患者更有可能接受减少剂量的化疗。在包括食管癌在内的各种恶性肿瘤中,低肌肉量与化疗引起的毒性、住院和延长疗程有关。在接受化疗的转移性乳腺癌患者中,较低的骨骼肌量与较短的肿瘤进展时间相关,可能与肌少症引起的代谢反应有关。在胰腺癌中,肌肉面积增加与新辅助治疗后肿瘤可切除相关。虽然尚不清楚改善肌肉量和功能状态的干预是否会对形态因素产生影响,但它们可能对增加PCR很重要,尽管还需要进一步的研究来证实这一假设。

   我们还发现年龄增长和PCR之间的关联。Ruol报道了ESCC患者中70岁以上和70岁以下的PCR率分别为25.8%和23.1%。这可能与年轻患者与老年患者在肿瘤生物学和侵袭性方面的差异有关。一项研究发现,老年ESCC患者的基因表达与年轻患者不同。也有报道称,年轻患者的ESCC更具侵袭性,具有更大的恶性潜能。

   在我们的患者队列中,我们可能对老年患者也有选择性偏倚,只选择那些功能更强、营养更好、合并症更少的患者接受nCRT。此外,进一步分析我们的数据表明,这实际上是一个与年龄平方相关的二次关系(图4)。虽然在最年轻的患者中PCR反应最低,但在最年长的患者中完全缓解率也较低。这需要在未来的研究中在更大的患者队列中进一步评估。

   本研究有一些固有的局限性。形态测量可以随性别和年龄而变化,而多变量分析包括性别和年龄。其次,由于这是一项非随机队列的回顾性研究,我们不能排除选择偏倚。此外,放疗剂量和化疗方案在本研究过程中不断变化,这些差异被纳入我们的分析,而年龄和DMG区域均独立于这些差异。最后,样本量相对较小,这些发现需要在更大的前瞻性研究中得到验证。

   年龄增加、放疗剂量≥4000cGy、DMG面积增大与ESCC患者nCRT后的PCR显著相关。在个体化治疗变得更加普遍的未来,识别与PCR相关的因素至关重要,助于预测哪些患者受益于有nCRT的食管切除术,以及哪些患者可能受益于替代治疗策略。

表一:pCR和非pCR组的基线特征

表二:PCR的逐步变量选择后的Logistic回归模型

图一:测量骨小梁骨密度

图二:PCR/非PCR患者的总生存期

图三:背肌群面积增加与病理完全缓解相关

图四:年龄的增加与病理完全缓解相关

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