性别和年龄对局限性食管癌化疗疗效、毒性和生存期的影响

别和年龄对局限性食管癌化疗疗效、毒性和生存期的影响:四个大型随机试验(OE02、OE05、MAGIC和ST03)的3265例患者资料的汇总分析。

摘要

背景:目前尚缺乏大规模的随机数据来评估性别和年龄对食管癌化疗后潜在根治手术患者的影响。

患者和方法:来自四个前瞻性随机对照试验的个体患者数据使用两阶段荟萃分析进行汇集。为了进行生存分析,计算了年龄<70岁和≥70岁患者的危险比(HR),以及男性和女性之间的风险比(HRs)。用Logistic回归模型计算比值比,比较曼达尔肿瘤回归分级(TRG)和Ⅲ级毒性。所有的分析都根据接受的化疗类型进行了调整。

结果:共有3265例患者纳入生存分析,男性2668例(82%),女性597例(18%),<70岁2627例(80%),≥70岁638例(20%)。与男性相比,女性的总体生存期(HR:0.78;p<0.001)和疾病特异性生存期(HR:0.78;p<0.001)均有显著性改善。与年轻患者相比,老年患者的OS(HR:1.11;p=0.045)或DSS(HR:1.01;p=0.821)无显著性差异。对于接受手术的患者,老年患者(15% vs. 10%;p=0.03)和女性患者(14% vs. 10%,p=0.10)更有可能获得良好的Mandard TRG评分。女性发生Ⅲ级恶心(10% vs. 5%;p=0.001)、呕吐(10% vs. 4%;p0.001)和腹泻(9% vs. 4%;p=0.001)明显多于男性。

结论:在这项使用前瞻性随机试验数据的大型汇集性分析中,女性会发生更多胃肠道毒性的同时显著提高了存活率。老年患者的存活率与年轻患者相当,因此,根据健康状况,应该提供相同的治疗范例。

关键词:年龄;性别;食管癌;胃癌;化疗;生存

一、引言

食管癌、食管胃交界处癌症(OGJ)和胃癌(食管胃癌症)合并在一起,是全球癌症相关死亡的第二大原因。对于西方人群中可以手术切除局部病变的患者,通常使用新辅助或围手术期的联合化疗。与单独手术相比,总体存活率(OS)略有改善,但增加了毒性反应。即使采用现代外科技术,患者对化疗的反应和临床结果仍然不尽相同,大约一半接受切除的患者随后出现疾病复发。

直到最近,性别差异对癌症发病率、病因和治疗的影响相对来说一直被忽视,但这可能是精确医学方法的关键组成部分。大型流行病学研究表明,癌症易感性和预后存在性别差异,男性在包括食管胃交界处癌症在内的几种肿瘤类型中发病率较高,预后较差。虽然癌症发病率的一些差异可能是由于行为因素,如吸烟和/或荷尔蒙的影响(雌激素被认为在某些癌症的发展方面具有保护作用),但也有人提出,基于性别的不同基因表达特征和不同的免疫反应可能是重要的。性别差异还通过身体成分、药物代谢酶表达和药物红细胞结合的差异影响细胞毒性化疗药物的药代动力学,数据表明女性可能比男性获得更高的剂量强度的血药浓度。

除了在癌症发病率和预后上观察到的性别差异外,也存在年龄差异。食管胃交界处癌症主要是一种老年疾病,在英国,每年超过一半的新发癌症是在75岁以上的人群中诊断出来的。然而,与年轻患者相比,治疗方案的使用通常存在差异,老年患者的预后通常较差。由于老年人群中合并症的影响增加,影响的归属变得复杂,这使得在临床试验之外很难确定这一患者组预后较差的原因。与观察到的男性和女性在药物处理方面的差异类似,身体成分变化、肝脏容量减少和肾脏灌注减少等药代动力学因素也会随着年龄的增长而变化,而与合并症无关,并可能影响药物的分布、新陈代谢和清除。在临床试验中缺乏老年参与者不仅限制了我们对细胞毒性化疗药物在老年患者中的药代动力学的了解,而且也限制了临床试验结果在临床实践中的解释。

二、材料与方法

2.1 方法

2.1.1 患者队列

这项分析中评估潜在可手术食管胃交界处癌症的新辅助/围手术期化疗的四项前瞻性随机对照试验的个体患者数据,包括:OE02,医学研究理事会辅助胃灌注化疗(MAGIC)试验(ISRCTN 93793971),OE05(ISRCTN 01852072)和ST03(ISRCTN 46020948)。每项试验设计和结果之前已经发表过,但简而言之:OE02在1992年至1998年招募了802名局部食管癌患者,他们被随机分配接受两个周期的顺铂和氟尿嘧啶(CF[5-FU])化疗,然后接受手术或仅接受手术;Magic研究了503名可能可切除的胃腺癌、OGJ或食管下段癌患者围手术期化疗(手术前后三个周期的表阿霉素、顺铂、5-FU)与单纯手术的比较。OE05在2005至2011年间招募了897名可手术的食管腺癌患者,并在两个CF周期或四个周期的表阿霉素、顺铂、卡培他滨(ECX)化疗之间进行了随机对照;ST03研究了2007至2014年间招募的1063名OG腺癌患者在ECX化疗中加入抗血管生成单克隆抗体贝伐单抗的情况。基于贝伐单抗缺乏改善疗效的基础上,接受该药物治疗的患者也被纳入这项分析。

所有四项试验都是由伦敦大学学院医学研究理事会临床试验小组设计和管理的,并评估了类似的患者群体。之所以选择这些特定的试验,是因为它们代表了在英国这一患者群体中进行的最大规模的随机试验,很容易获得临床和病理数据对我们小组来。大多数患者是从英国MAGIC中心和OE02中心招募的,其中包括一小部分来自其他国家的患者,这一人数不到总人口的1%。在任何试验中都没有年龄上限限制,也没有任何试验基于患者年龄的计划剂量变化。

2.1.2 毒性与肿瘤消退分级分析

所有四项试验都提供了个别患者的数据。所有试验共有的基线患者人口学数据是年龄、性别和世界卫生组织(WHO)的表现状况。此外,OE05和ST03还包括了肿瘤基线分期的数据。在OE02试验中,没有记录毒性反应信息。Magic、OE05和ST03都根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准3.0版记录了有关恶心、呕吐、腹泻和口腔炎的毒性信息。此外,OE05和ST03都收集了有关耳鸣、血小板减少、中性粒细胞减少、心脏毒性、味觉丧失、感染(中性粒细胞减少)、周围神经病变、掌底红斑感觉障碍(PPE)、肾毒性、深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞的数据。

肿瘤消退分级(TRG)按Mandard系统评定如下:TRG_1(完全消退/纤维化,无肿瘤细胞存在),TRG_2(纤维化伴散在肿瘤细胞),TRG_3(纤维化和以纤维化为主的肿瘤细胞),TRG_4(纤维化和肿瘤细胞占主导地位),TRG_5(肿瘤无消退迹象)。对于所有试验,TRG中心评审都是可用的,并由两名独立的有经验的病理学家进行评估,如果没有达成共识,则由第三名进行评估。进一步的分歧通过多数票得到解决。在新辅助化疗后接受手术切除的2165名患者中,有1799名(83%)获得了中心TRG数据。

2.1.3 统计分析

这项分析的主要结果指标是OS,次要结果指标是疾病特异性生存期(DSS)、Mandard TRG和III级毒性发生率。使用两阶段方法分析数据:首先分析试验内的数据,然后使用固定效应荟萃分析合并试验间的数据。为了评估模型选择对结果的影响,还使用随机效应荟萃分析进行了敏感性分析。

出于分析的目的,年龄被分为<70岁的患者和≥70岁的患者。之所以决定将年龄分组,是因为70岁及以上的患者在临床环境中往往受到不同的对待,特别是在英国。年龄分析的目的主要是研究/确认这一临床方法。

OS被定义为从随机化到因任何原因死亡的时间,存活的患者则为最后一次随访的时间。DSS被定义为从随机化到死于癌症的时间,存活的患者则在他们最后一次随访的日期,其他原因死亡的患者则为他们的死亡日期。对意向治疗人群中的所有试验参与者进行生存分析。Mandard TRG被分为有反应者(I级或II级)和无反应者(IIIeV级),只对被随机分配到术前化疗组并随后接受手术切除的患者进行了分析。毒性分析只在MAGIC、OE05和ST03试验中接受至少一个周期新辅助化疗的患者中进行,因为毒性数据没有在OE02中收集。

使用Cox模型分析无事件发生时间和结局指标(OS和DSS),以获得年龄和性别影响的比值比(HRs)。采用Logistic回归模型对两种结果指标(Mandard、TRG和毒性)进行分析,得出比值比。所有模型都根据世卫组织的全身状况和接受的化疗类型(无、CF、ECF/ECX、ECX、贝伐单抗)进行了调整。根据美国国际癌症控制联盟TNM第6版,对单独招募到OE05和ST03的患者进行了进一步的OS分析,以调整基线肿瘤分期(根据国际癌症控制联盟TNM第6版,I期和II期与III期和IV期)。图1显示了从每项研究中抽取的参与者比例和每项分析中包括的参与者数量。为了说明多重检验,采用P<0.01表示具有统计学意义。未对丢失的数据进行补充。

三、结果

3.1 人口学特征

共纳入3265例患者,其中男性2668例(82%),女性597例(18%)。其中<70岁2627例(80%),≥70岁638例(20%)。男性和女性在年龄范围上没有显著差异。2234例(68%)患者为WHO表现状态0级,1008例(31%)为WHO 1级,23例(1%)WHO>1级(均通过OE02招募)。年龄<70岁的患者中有1861例(71%)和年龄≥70岁的患者中有373例(58%)的表现状态为0。此外,1824名男性(68%)和410名女性(69%)的表现状态为0。由于个别研究的性质,一些研究主要包括食管癌,另一些主要包括胃癌或OGJ癌。然而,一旦这些研究汇集在一起,食管癌、OGJ或胃癌患者在整个组中的比例相对平衡。除OE02的268名患者患有鳞状细胞癌或未分化癌外,绝大多数患者都为腺癌(92%),但这只占本次分析中所有患者的8%。表1显示了每个试验参与者的基线特征,根据基线特征和化疗结果,每个年龄/性别亚组的参与者数量如表2所示。

3.2 毒性与化疗完成率

根据试验中常见的毒副作用(表3),老年患者比年轻患者更有可能经历Ⅲ级中性粒细胞减少症(30% vs. 22%;P=0.004)。女性Ⅲ级恶心(10% vs. 5%;P=<0.001)、呕吐(10% vs. 4%;P=<0.001)和腹泻(9% vs. 4%;P<0.001)明显多于男性。Ⅲ级耳鸣、血小板减少、心脏毒性、味觉减退、感染/发热性中性粒细胞减少、周围神经病变、PPE、肾毒性、DVT和肺栓塞的发生率无明显差异。在所有被分配接受化疗的研究人群中,2246名患者(86%)完成了计划数量的新辅助化疗周期。与老年患者和女性相比,年轻患者(87% vs. 80%;P<0.001)和男性(87% vs. 81%;P=0.001)完成计划的化疗周期的比例更高。

3.3 病理治疗反应(曼达尔TRG)

接受手术切除的患者在年轻患者和老年患者之间没有差异(84% vs. 81%;PZ0.03),女性和男性之间也没有差异(86% vs. 83%;PZ0.07)。在新辅助化疗后接受手术切除的患者中,老年患者的Mandard TRG1和2分率与年轻患者相似(15% vs. 10%;P=0.03)。与男性相比,女性也获得了与男性相似的曼达尔TRG 1分和2分(14% vs. 10%,P=0.099)。

3.4 生存率

女性OS(28.6月 vs. 23.7月,HR:0.78(0.70-0.88);P<0.001)和DSS(35.3月 vs. 27.2月,HR:0.78(0.69-0.88);P<0.001)明显优于男性(图2和图3)。年轻和老年患者的OS相似(24.5个月 vs. 22.3个月,HR:1.11(1.00-1.24);P=0.05),DSS相似(28.0个月 vs. 28.0个月,HR:1.01(0.90-1.14);P=0.82)(图4和5)。仅通过OE05和ST03招募的患者在调整基线阶段后,与男性患者相比,女性患者的OS(HR:0.76[0.63-0.91];P=0.004)和DSS(HR:0.75[0.62-0.90];P=0.002)仍有显著改善。在年龄方面,OS(HR:1.07[0.91-1.25];P=0.43)或DSS(HR:0.99[0.84-1.16];P=0.87)无显著差异。

在另一项性别对OE02和MAGIC对照组患者生存影响的分析中(即,在没有任何新辅助化疗的情况下立即接受手术切除的患者;N=655),女性的OS仍然比男性有所改善,这两者接近但无统计学意义(HR:0.83[0.68-1.02];P=0.07)。

所有的性别和年龄分析结果在补充表1中总结。没有分析表明试验之间的效果有显著的异质性。为了评估模型选择对结果的影响,使用随机效应荟萃分析进行了敏感性分析。除了年龄对中性粒细胞减少发生率的影响分析外,所有的随机效应荟萃分析都产生了与固定效应模型相似的结果。对于中性粒细胞减少症,固定效应分析中年龄效应的p=0.004,而随机效应模型中年龄效应的p=0.014。我们预先定义的统计学意义的下限是0.01;因此,在解释这一结果时建议谨慎一些。

四、结论

这项研究使用了从四个大型前瞻性随机对照试验收集的患者水平的数据,代表了年龄和性别对新辅助化疗的毒性和可手术OG癌生存率的影响的最大汇集分析。与男性相比,女性在OS和DSS方面的存活率都有统计学上的显著性提高,包括经过基线调整后的存活率。在我们的研究中,当分别分析OE02和MAGIC(即在没有任何新辅助化疗的情况下接受手术的患者)的对照组时,男性和女性之间的存活率差异仍然很明显,尽管差异不显著,两者接近但无统计学意义。这一结果表明,在接受新辅助化疗的研究人群中,手术的预后效果更明显,这表明化疗具有改善预后作用。70岁及以上患者的存活率与70岁以下的患者相当。

在世界范围内,女性的预期寿命比男性更长,这一趋势最近在癌症存活率上也得到了证明。基于人群的EUROCARE-4大型数据集表明,女性是食管癌和胃癌以及其他一些癌症患者生存的独立预测因素,对SEER数据库的分析显示,食管癌也有类似的结果。在肺腺癌中也观察到了女性的生存益处,而在膀胱癌中观察到了相反的情况。在可手术的OG癌中,性别对生存率的影响的数据仍然有限;已经证实,接受术前放化疗的女性的无转移生存期更长;然而,这项研究的参与者人数很少,而且女性比男性更早出现疾病表现。

男性和女性癌症存活率差异的分子基础仍然不完全清楚,但很可能是性别之间固有的生物学差异以及肿瘤特异性分子变化的次要因素。性别是影响先天性免疫反应和获得性免疫反应的一个变量,这些免疫反应可能在相当程度上影响无性别相关癌症的发病机制和预后。多种可能的免疫调节因子,如性激素、性染色体连锁的遗传变化、代谢和细菌调节因子、生殖阶段和环境因素,被认为在不同发育阶段的男性和女性中有不同的表达,随后可能在整个生命过程中以不同的方式影响免疫系统。我们对免疫细胞和癌细胞之间复杂的相互作用,以及对肿瘤发生、治疗反应和预后的相应影响的了解日益加深,表明性别特异性的免疫变化可能对男性和女性之间的生存差异起到重要作用。

关于肿瘤特异性差异,Yuan等人分析了癌症基因组图谱中的13种癌症,确定了一组具有性别偏见基因表达特征的癌症,其中53%的临床可操作基因。这一组中的大多数癌症表现出性别差异的发病率和死亡率,突显了分子水平对性别效应的理解可能对药物开发和临床实践产生的重大影响。肿瘤相关间质也可能在男性和女性肿瘤之间的差异中起关键作用,例如,男性和女性胃癌患者间质中雄激素和雌激素受体的表达差异,以及它们与肿瘤分期的关系最近被证明。总之,生物和环境因素之间高度复杂的相互作用很可能会影响女性癌症特异性存活率的提高,这一点已经在这项研究和其他研究中得到了证明,确切的潜在机制需要进一步研究。

在我们的研究中,除了观察到的生存差异外,毒副作用和完成化疗周期的次数在男性和女性之间也不同。一些不同的细胞毒性药物在女性中出现了较高的毒性发生率,这与血液学和非血液学毒性有关。虽然恶心和脱发等毒性易感性的增加可能受到男性和女性不同认知的影响,但客观血液学参数的发生差异支持药物暴露和敏感性因性别而异的概念。在我们的分析中,严重胃肠道(GI)特异性毒性的发生率在女性中显著增加,尽管毒性的血液学参数,如中性粒细胞减少和血小板减少,并没有增加。最近对1654名晚期OG癌症患者进行的综合分析结果也表明,尽管没有发现男性与女性之间显著的生存期差异,但在接受同等一线化疗治疗时,女性比男性经历了更多的胃肠道特异性毒性反应。在这两项分析中,女性完成的计划化疗周期比男性少,这表明毒性增加可能会影响有效的化疗管理。

尽管在我们的分析中观察到女性和老年患者的剂量强度降低,但两组患者都实现了与男性和年轻患者相似的有利消退率,这表明导致特定性别和年龄的化疗的生理差异在总剂量减少的情况下也能够诱导类似的肿瘤反应。之前的研究通过证明女性更高的毒副作用、更高的应答率和更高的存活率之间的相关性来支持这一理论。与性别无关,一些系统性抗癌疗法也表现出毒性-反应关系,毒性越高,治疗反应越好,西妥昔单抗引起的皮疹就是一个例子。由于细胞毒性药物的最大耐受量在传统上是通过男性占多数的I期和II期研究确定的,因此女性患者接受的治疗剂量可能高于有效剂量,但代价是毒性增加。系统抗癌治疗的有效剂量应该根据不同性别和年龄的患者之间的生理和药代动力学差异来确定。

在细胞毒性化疗给药的个性化方面向前迈进了一步,那就是在计划接受氟嘧啶类药物的患者中纳入DPYD基因型检测。越来越多的证据表明,在临床实践和临床试验中常规使用DPYD测试来指导剂量调整是可行的,并给患者带来了巨大的好处,这种做法已经被许多英国机构采用。此外,许多机构常规使用UGT1A1多态性检测来指导伊立替康的剂量。使用治疗药物监测(TDM)的细胞毒性药物,治疗范围小,但高度可变的药代动力学,将为个性化的方法提供极大的信息。然而,TDM的使用在肿瘤学中并不常见,原因包括联合化疗方案的使用使建立单个药物的治疗范围变得困难,公布的数据很少。应该继续在肿瘤学实践中推广TDM指南,并通过临床试验来评估个体化化疗的益处。

除了传统的细胞毒性化疗药物外,癌症治疗效果的性别差异也可以看出。研究表明,免疫检查点抑制剂(ICIS)在男性中往往比女性更有效,而免疫检查点抑制剂(ICIS)联合化疗在女性中往往更有效。如前所述,考虑到男性和女性免疫系统之间存在显著的生理差异,这种对免疫调节药物的不同反应并不完全令人惊讶。因此,女性肿瘤被一些人认为是“免疫热”,但显示出低的肿瘤抗原性,而男性肿瘤被认为是“免疫冷”的,但显示出高的肿瘤抗原性。此外,据观察,女性比男性有更高的机会出现免疫介导的不良反应。综上所述,越来越清楚的是,除了全身化疗之外,免疫治疗策略还可能受益于患者的性别。

由于高收入和中等收入国家的大多数OG癌症是在70岁及以上的患者中诊断出来的,现在人们认识到,这些癌症主要是发生在老年人中。然而,这一群体在这项分析中的试验中代表性不足,例如,尽管英国超过一半的癌症是在这个年龄段被诊断出来的,但OE05中只有3%的参与者的年龄>75岁。由于严格的试验资格标准,这项分析中包括的几乎所有患者的表现状态都是0或1,因此代表了部分的老年人群,因此这些结果可能并不适用于临床上所有的OG癌症患者。然而,这些结果在临床上很重要,因为它们为老年患者的临床医生和外科医生提供了保证,可以用与年轻患者相同的治疗模式安全地管理,并获得类似的存活率。这些结果与之前的一系列回顾性研究一致,德国70岁以上接受新辅助化疗和手术治疗的患者提高了生存获益。同一小组在65岁患者中进行的一项随机II期研究显示,三联化疗对患有局部晚期或转移性OG癌的老年患者是可行的,但代价是毒性增加和生活质量受损。对于晚期疾病的姑息化疗,肿瘤控制和症状改善是更重要的治疗驱动因素,现在已经设计了临床试验,以评估不同方案和剂量的药物对老年患者的影响,这些患者可能比较虚弱,但仍然适合进行系统治疗。最近报道的III期GO2研究表明,在虚弱的老年晚期OG癌症患者中,降低剂量化疗可以获得与高剂量化疗相当的生存率,而不会影响生活质量。然而,根据我们目前的研究,年龄本身不应该成为决定可手术OG癌患者化疗方案或剂量的歧视性因素。

我们研究的一个局限性是缺乏统一的基线数据收集,特别是来自较早的研究(OE02和MAGIC),这使得某些变量的直接比较具有难度。关于潜在的重要混杂变量,如组织病理学亚型、肿瘤基线部位和合并症指数,也缺乏相关信息。此外,尽管我们已经根据现有文献指出了一些可能导致男性和女性存活率差异的因素,但在纳入试验的过程中没有收集到有关这些因素的信息。这项研究建议在未来的临床试验中应该更努力地评估这些因素。然而,这项分析中包含的大量患者,以及通过相对统一的大型临床试验对稳健的患者数据的前瞻性收集,使得可以进行强有力的比较,这是一个巨大的优势。使用单个患者级别的数据而不是聚合数据也是我们研究的一个优势。事实上,我们的分析包括每个肿瘤部位(下段食管、OGJ和胃)的大量患者,这使得这些结果与所有OG癌症患者相关,这一点很重要,因为目前的治疗方案没有区分这些部位。

五、结论

这些结果来自四个强大的临床试验数据集,表明性别作为一种容易获得的、免费的生物学变量,在临床试验的分层和解释中应该被作为化疗疗效和存活率的独立调节因素来大力考虑。这项研究的结果表明,临床医生应该意识到男性和女性以及年龄较大和年龄较小的患者所经历的不同毒性和剂量-反应变异性,以便为个别患者提供教育,个体化支持措施,并提高治疗的耐受性。在这项分析中观察到的存活率差异可能与性别固有的生理差异有关,然而肿瘤和间质的分子特征也可能起到致病作用。还需要进一步的研究来确定可能导致不同性别患者肿瘤差异的任何分子变化。

尽管男性和女性都可能从可手术的OG癌症的性别特异性治疗策略中受益,但年龄不应成为歧视因素,老年患者应根据健康状况,采用与年轻患者相同的治疗模式。

展开阅读全文
我还没有学会写个人说明!
上一篇

1990年至2017年间皮瘤诊断的全球趋势评估

你也可能喜欢

发表评论

插入图片
返回顶部

微信扫一扫

微信扫一扫