食管癌切除术后膈疝的发生率及危险因素

摘要

目的:探讨食管癌切除术后膈疝(DHEC)的发生率和危险因素,并评价手术修复的效果。

汇总背景数据:目前的DHEC的发生率与冲突的数据,其治疗和自然过程进行讨论。

方法:单中心回顾性队列研究(2009-2018年)。从902名患者中,对719名在经胸食管切除术治疗癌症后完全CT随访的患者进行了复查,以确定DHEC的发生。采用Kalbfleisch和Prentice方法估计DHEC的发生率,将死亡视为竞争事件,采用Fine和Gray竞争风险回归模型研究DHEC的危险因素。对生存率进行分析。

结果:5年DHEC发生率为10.3%[95%CI,7.8%~13.2%](n=59),无症状者占54.2%。在多因素分析中,DHEC的危险因素有:术前CT扫描存在食管裂孔疝(HR=1.72[1.01~2.94],p=0.046)、食管裂孔手术史(HR=3.68[1.61~8.45],p=0.002)、胃食管交界区肿瘤 (HR=3.51 [1.91-6.45],p<0.001)、新辅助放化疗(HR=4.27[1.70~10.76],p<0.001)、腹部微创手术(HR=4.27[1.70~10.76],p<0.001)。DHEC的治愈率达到55.9%。术后死亡率为零,总发病率为12.1%,DHEC复发率为30.3%。在时变Cox回归分析中,DHEC的发生与较低的死亡率显著相关。

结论:DHEC的5年发生率为10.3%,预后良好。手术修复有症状或进展的DHEC与可接受的发病率相关。然而,由于大量复发,最佳的手术修复技术仍有待确定。

关键词:食管癌,膈疝,癌症,手术,发病率,发病率。图片

迷你摘要

目前,食管癌切除术后膈疝(DHEC)的发生率尚不清楚。经过系统的重新评估,我们发现5年的DHEC发生率为10.3%[95%CI, 7.8%-13.2%],且预后良好。大多数患者无症状。DHEC手术修复后复发率30.3%。

  引言  

在世界范围内,食管癌在最常见的癌症中发病率排名第七(57.2万例新发病例),死亡率排名第六(50.9万例死亡)。鳞状细胞癌在世界许多地区稳步下降,而腺癌在高度发达的国家呈上升趋势。在欧洲,食管癌所有阶段的5年生存率加起来不到15%。然而,如果有足够的外科治疗,在专家中心的5年存活率可以达到47-59%。尽管在患者选择和围手术期处理(包括微创手术)方面有所改进,但食管切除术仍然与术后显著发病率相关。食管癌切除术后的膈疝(DHEC)是一种延迟性并发症,其特征是任何腹部器官通过膈裂孔进入胸腔。在系统回顾中,DHEC的发生率从0%到26%不等,有症状的DHEC在微创手术后为4.5%,而在开放手术后为1.0%。DHEC的自然病程仍然知之甚少。在高达50%到84%的病例中,常规随访CT影像检查会漏诊。DHEC可能会产生有害的后果,可能需要紧急手术治疗,发病率高,甚至有术后死亡的风险,这可能会影响长期预后。虽然最近发表了几个DHEC系列,但大多数作者只报道了有症状的病例,没有任何系统的术后CT扫描随访和/或正式的CT扫描复查,导致随后的潜在漏报风险。

本研究的主要目的是评估DHEC的实际发病率。次要目的是评估DHEC的自然病程、手术治疗后的预后,确定发生DHEC的危险因素,分析总生存期的预测因素。

  方法  

患者

对里尔大学医院2009年1月至2018年12月期间进行的食管切除术前瞻性外科数据库进行回顾性搜索,发现共有902名符合条件的患者。不纳入该研究的标准是:(I)良性适应症的食管切除术(n=16),(II)经食管裂孔切除(n=8),(III)结肠成形术和/或重建移植的胸骨后径路重建(n=26),以及(IV)术前或术后随访不完整的患者,包括图像存档和通信系统(PACS)无法提供的CT扫描(n=133)。总的来说,719名接受经胸食管癌切除术、后纵隔胃空肠重建术的可评估患者被纳入本研究的数据库。该数据库在法国数据保护局注册,编号为ID969。

影像分析

在没有DHEC病史的患者中,由以下5位作者之一(HH,GL,BN,LM,SD)和一名认证放射科医师(MV)使用多平面重建对最后可用的ct扫描进行独立复查。审查者对放射学报告和临床资料均不知情。放射学检查结果中的任何不一致都由第二委员会认证的放射科医生(GS)进行调解。DHEC的定义是腹腔脏器通过食管裂孔移位,食管切除术后CT扫描可见腹内脏器移行,与CT扫描指征或临床症状无关。如果没有DHEC,则视为无DHEC患者。否则,在随访期间,按照时间顺序,通过CT扫描仔细检查发生延迟的数据。同样的方法也被用于有DHEC的患者,以确定发生日期。

患者特征

收集的人口统计学数据包括(I)美国麻醉医师协会(ASA)评分,(II)呼吸病史(慢性阻塞性肺疾病、肺气肿、肺外科手术、哮喘、睡眠呼吸暂停综合征和间质性肺疾病),(III)既往裂孔手术(裂孔疝和抗反流手术或海勒肌切开术)。如前所述,术前CT评估有无裂孔疝。治疗前的临床肿瘤分类(cTNM)是通过内镜超声和增强胸腹部盆腔CT扫描(CAP-CT)来确定的。

步骤

新辅助/围手术期治疗和手术的选择是由一个多学科小组根据法国国家指南(www.tncd.org)进行的。关于整体切除技术的细节已经在其他地方描述过了。自2004年开始采用混合食管切除术(腹腔镜开胸)。自2015年以来,逐步引入了微创胸部入路。除膈肌受侵外,均未采用食管裂孔系统横切或扩大。对于因食管裂孔疝而行膈肌切除或裂孔扩大的病例,常规采用不可吸收缝线缝合左右膈肌脚。在极少数情况下,进行了左膈肌自身缝合的成形术(L-组织成形术)。手术报告上只记录了膈肌脚成形术。食管置换导管缝合膈肌未完成。肿瘤分期按照国际抗癌/肿瘤淋巴结转移分类(UICC/TNM)第七版进行定义。新辅助治疗后,根据标准分类定义肿瘤回归分级(TRG)。

随访

术后并发症根据2004年Clavien-Dindo分类进行评估。术后死亡率报告为90天。术后疑似临床并发症的患者口服造影剂行CAP-CT。术后3个月定期对患者进行肿瘤监测,然后每6个月进行一次临床检查和CAP-CT,至少持续5年。5年后,部分患者偶尔随访至7年,每年进行临床检查和CAP-CT检查。当(I)怀疑有与DHEC相关的症状或(II)两次CAP-CT间期DHEC进展时,建议进行DHEC手术。对于没有症状的病人,会向病人和他的全科医生提供口头和书面信息,说明可能导致紧急会诊的潜在症状。最后一次系统更新患者记录是在2020年12月16日。

统计分析

分类参数用频数和百分比描述。在正态分布或中位数(四分位数范围,IQR)的情况下,用均值±标准差表示连续参数。用图形和Shapiro Wilk检验检验分布的正态性。将死亡作为竞争事件,用Kalbfleisch和Prentice方法估计DHEC的累积发病率。将死亡作为竞争事件,应用Fine和Gray竞争风险回归模型对DHEC发生的预测因素进行评估。风险比及其95%可信区间(CI)由Fine和Gray模型得出,作为效应大小。通过检查按比例绘制的舍恩菲尔德残差曲线图,对每个潜在预测因子的比例风险假设进行了评估。利用鞅残差图对每个连续位势预报器的对数线性假设进行了评估。在双变量分析中,p值小于0.20且相互不相关的相关因素被纳入多变量Fine和Gray‘s回归模型。以6个月为标志,用Fine和Gray模型评价术后6个月BMI与DHEC发生的关系,排除所有失访、死亡或在6个月前出现DHEC的患者。用时间依赖的Cox比例风险回归模型研究DHEC的发生与总生存期的关系。统计检验在双尾α水平上进行。使用SAS软件(SAS Institute,Cary,NC,Version 9.4)进行统计分析。

  结果  

总体人群 (n=719)和DHEC患者(n=59)的人口统计学和术前特征见表I。手术、组织学和术后数据见表II。总体人群的中位住院时间为13天[IQR,10-19],而DHEC的中位住院时间为11天[IQR,9-16]。在整个人群中,术后90天的死亡率为2.9% (95%CI,1.0%-4.4%)。

DHEC的发病率、发病时间和特点

CT扫描的重新评估使我们发现了另外7例DHEC,均无症状,在随访期间没有前瞻性报道。其中5人被外科医生和放射科医生诊断。其中两人被外科医生认为是可疑的,需要进行放射学确认。总体而言,59名患者发生了DHEC,2年、5年和10年的发病率分别为7.3%[95%CI,5.5%-9.5%],10.3%[95%CI,7.8%-13.2%]和11.8%[95%CI,8.1%-16.3%](图1)。发生DHEC的中位时间(四分位数范围)为21.0个月[8.9-43.3]。5例患者在食管切除术后的前3个月发生了DHEC (8.5%),其中3例发生在同一住院期间(均表现为梗阻性综合征)。DHEC多位于左胸腔(78%),有结肠(85%)、小肠(34%)或其他器官(3%)。

图2显示了59名DHEC患者的流程图。总共有45名患者(76.3%)在诊断时没有症状,其中13名患者(22%)在随访中出现症状。最后,32例(54.2%)患者被认为没有症状,27例(45.8%)被认为有症状。可归因于DHEC的症状有59%的病例出现恶心或呕吐并伴有梗阻症状(n=16,均由急诊CAP-CT最初诊断(n=12)或在常规肿瘤学随访之外的随访(n=4)诊断),22%的患者出现呼吸道症状(不适、呼吸困难)(n=6例,4例经肿瘤随访CAP-CT确诊,2例初诊于急诊胸部CT),19%的病例出现疼痛(胸痛或腹痛、胃食管反流疾病)(n=5例经肿瘤随访CAP-CT诊断)。腹腔镜术后确诊的中位时间为20.7个月[IQR,9.0-42.7]个月,而开腹手术后患者的中位诊断时间为21.8个月[IQR,7.9-47.4]个月。

DHEC的外科治疗

在59例DHEC中,33例(55.9%)接受了手术(图2)。为了治疗,22例(66.7%)患者接受了微创腹部手术(17例腹腔镜手术,3例机器人手术)。两名患者中转手术(一名为复杂粘连,一名为小肠切除术,原因是绞窄性DHEC未穿孔)。10名患者(30.3%)接受了开腹手术,1名患者(3.0%)接受了额外的开胸手术。26例患者(78.8%)进行了不使用假体加固的左和/或前脚成形术。6例患者接受了左和/或前脚成形术联合不可吸收补片(18.2%)。1例患者在手术探查时没有接受治疗,因为在裂孔附近存在腹膜癌,影响了DHEC的治愈。

术后90天死亡率为零,总发病率为12.1%。3例(9.1%)在首次DHEC治疗后早期复发,再次手术(Clavien-Dindo IIIB)。1例(3.0%)复发性气胸需要胸腔引流(Clavien-Dindo IIIa)。总而言之,10例(30.3%)患者在手术修复后发生了DHEC复发。其中微创手术7例,开腹手术3例。2例患者均进行了左和/或前脚成形术,并伴有不可吸收网片。未见复发。其余26例患者中位随访27个月后无急性并发症或死亡IQR,13.1-48.3。

DHEC相关的风险因素

单变量分析中与DHEC发生相关的因素见表I表II

多变量分析的结果如表III所示。术前CT扫描(HR=1.72[1.01-2.94],p=0.046)、既往食管裂孔手术(HR=3.68[1.61-8.45],p=0.002)、肿瘤部位(胃食管交界处vs下段三分之一)(HR=3.51vs1.91~6.45,p<0.001)、新辅助治疗(放化疗与不治疗相比(HR=4.27vs1.70))。腹腔微创入路(HR=2.98[1.60~5.55],p<0.001)仍是DHEC发生的独立危险因素。通过排除完全微创和混合开腹/胸腔镜这两小组,进行了敏感性分析,结果相似(补充表IV、V和VI,http://links.lww.com/SLA/D328).

6个月时总体人群的平均BMI为23.9±4.3 kg/m2,而DHEC组为24.7±5.0 kg/m2。术后6个月肥胖与术后6个月深静脉高压的发生显著相关(HR 2.5 61.2 3~5.31,p=0.0 1)。

肿瘤学结果

总的5年生存率为51.2%[95%CI,47%-55.5%],中位随访时间为54.0个月[IQR,35.2-69.9]。总体人群中有270名患者复发,而DHEC组有17名患者复发。仅有4例患者在DHEC发生前被诊断为复发。在时变Cox回归分析中,DHEC的发生与较低的死亡率显著相关(HR=0.51[0.270.95],p=0.035)。在调整了下列潜在的混杂因素(pT-和pN-、分期、新辅助治疗、组织学类型和肿瘤定位)后,相关性更加显著(HR=0.43[0.23-0.81],p=0.010)。在无病生存分析中也观察到类似的结果(HR=0.51[0.29-0.90],p=0.021)。

  讨论  

我们报告的DHEC 5年发病率为10.3% [95%CI, 7.8%-13.2%], 2年发病率为7.3% [95%CI, 5.5%-9.5%],在目前文献(0-31%)范围内。为了充分估计出DHEC的频率,我们使用了时间-事件分析来考虑死亡的竞争风险。通过类似的方法,Crespin等人报告了经食管切除术后2年的发生率为14%95%CI, 7.5-21%。经食管裂孔切除术已被证明是DHEC的独立危险因素,因此在本研究中未被考虑。大多数关于DHEC的报告缺乏常规影像、CT扫描的正式复查或缺乏对术后时间的考虑,因此将DHEC描述为一种罕见的有症状的并发症。本研究不受这些限制。

我们观察到在诊断时(77.5%)和随访时(52.4%)无症状DHEC的发生率很高,这与其他作者进行常规成像和重新评估CT扫描的结果是一致的。我们最初随访的DHEC漏检率为12.9%,而其他研究的漏检率高达50%至84%。这可能是因为专职放射科医生和外科医生在肿瘤随访会诊期间系统地重新评估了CT扫描。这种相对完整性使我们能够识别大多数有时呈现非特异性主诉的有症状患者,并充分告知无症状患者需要进一步治疗的潜在症状。最近没有常规影像学检查的研究报告了关于DHEC的紧急修复的令人不安的结果,随后发病率(高达58%)和死亡率(高达19%)很高。一些作者主张常规筛查和系统外科修复是否可以避免这种毁灭性的并发症,但仍存在疑问。考虑到术后零死亡率和非常低的发病率,我们中心的策略似乎可以接受,即只手术有症状的有症状的患者,包括可能与DHEC相关的非典型症状或进展性病例。根据我们的结果,诊断时无症状的DHEC有三分之一的风险出现症状。另一方面,以前接受治疗的DHEC有三分之一的复发风险,但与未手术的患者相比,这些患者是否有类似的并发症风险是值得怀疑的。在Meta分析中,复发率为14%(95%CI,8.4~20.4)。在最近的其他研究中,有报道称复发率为0%到38%。这种变异性可能是由在DHEC的初步诊断中观察到的相同的偏倚来解释的。

在DHEC中缺乏循证数据,但在一些研究中,既没有手术方式,也没有使用补片修补的结果。对于裂孔疝,最近的一项随机研究不支持使用不可吸收的或生物补片。最近的队列研究报告了BioA可吸收合成网片的有趣结果。采用膈肌松弛切口,使用不可吸收的网片闭合膈肌切口,实现无张力脚闭合,是一种与网膜成形术一样的选择。我们的手术资料太少,无法提供一个关于DHEC修复的最佳技术的可靠结论。

在DHEC的独立危险因素中,与食管裂孔有关的三个特征应引起外科医生的注意:术前CT扫描有无食管裂孔疝,有无食管裂孔手术史,以及胃食管交界处肿瘤的位置。在本系列研究中,微创腹部入路也被确定为危险因素,但仅适用于混合食道切除术,而不适用于微创胸入路。包括腹腔镜在内的微创方法已经被确定为DHEC的独立危险因素。可以假设术后粘连的减少和注入CO2对裂孔进行更广泛解剖可以解释这些结果。根据我们的经验增加左膈肌脚成形术或最近发表的前脚成形术似乎值得评估。在倾向评分匹配分析中,Brenckman等人没有发现微创手术和开放手术之间有显著差异(7% vs0.5%,p=0.405)。与新辅助治疗(放化疗)的相关性以前已被描述过,并可能反映肿瘤的大小。尽管统计方法考虑了死亡的竞争性风险,但在时变Cox回归分析中,即使在调整了包括病理肿瘤分期在内的多个协变量后,DHEC的发生也与较低的死亡率显著相关。DHEC显然与较差的肿瘤学结果无关。这些结果应该在其他系列中进行评估,可能是由于当前调整中没有考虑到的混杂因素,如术后并发症的发生,最近已被确定为食管切除术后重要的预后因素。Puccetti等人发现病理完全应答和淋巴结收集这两个众所周知的预后因素都与DHEC的发生独立相关。

除了回顾性质外,这项研究还有一些局限性。由于在回顾性分析时没有纳入133例PAC中没有CT扫描的患者,因此不能排除潜在的选择偏倚。我们由外科团队与专职放射科医生联合进行系统CT扫描随访的单中心大容量经验可能不能一概而论。在实践指南不建议将影像学作为系统监测的一部分的国家,对患者及其全科医生进行临床教育,并在出现新发呼吸或阻塞性症状时降低进一步影像学检查的门槛,可能是一种有效的替代方案。只有经过严格随访的前瞻性研究才能确定对无症状患者进行系统修复和观望治疗之间的最佳策略。

  结论  

5年DHEC发生率为10.3%。手术修复有症状的,或进行性的DHEC是合理的,因为它的发病率低和零死亡率。然而,鉴于DHEC大量复发,最佳的手术修复技术仍有待确定。

翻译及校审:李佳威+朱康浩

图1:食管癌切除术后膈疝(DHEC)的累积发生率取决于食管切除术后诊断的延迟。

图2:59例食管癌切除术后膈疝的治疗决策流程图。计算了全部人口中DHEC的百分比。

表I. 描述总体人群的人口特征和术前数据,并根据食管癌切除术后膈疝的发生与否,确定发生膈疝的预测因素(单变量分析)。

除非另有说明,数值以频率(百分比)表示。

将体重不足和正常体重合并进行分析。

缩写:DHEC:食管癌切除术后膈疝;HR:危险比;SD:标准差;REF:计算HR的参考模式;ASA:美国麻醉学家协会;BMI:体重指数;IQR:四分位数范围;EGJ:ESO-胃连接。

表II. 描述所有人群的手术、术后和组织学数据,并根据癌症食道切除术(DHEC)后是否发生膈疝(DHEC),确定发生DHEC的危险因素(单变量分析)。

除非另有说明,数值以频率(百分比)表示。

pT3和pT4被合并分析。

缩写:DHEC:食管癌切除术后膈疝;HR:风险比;CI:置信区间;REF:计算HR的参考模式;WHO:世界卫生组织;BMI:体重指数;TRG:根据Mandard进行肿瘤回归分级NA:不适用

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