468 例胸腺瘤患者的临床病理特征及预后

作者:
谈宇龙 , 王安 , 陆周一 , 许东 , 王轩 , 郝振华 , 施梦 , 黄达宇 , 张慧君 , 王邵华 , 马勤运 ,  陈晓峰
关键词:
胸腺瘤 WHO 病理分型 Masaoka 分期 重症肌无力 预后

胸腺瘤是前纵隔最常见的肿瘤之一,来源于一组不同的胸腺上皮细胞,具有独特的临床病理特征,并伴有多种副肿瘤症状。传统分类以占 80% 以上的细胞成分命名,分为上皮细胞型、淋巴细胞型和上皮淋巴细胞混合型。另一种胸腺瘤分类为皮质型、髓质型和混合型。目前临床病理学大多采用 WHO 2015 年版胸腺瘤组织学分类法,将其分为 A 型、AB 型、B1 型、B2 型、B3 型、微结节性胸腺瘤伴淋巴样间质、化生性胸腺瘤、其它罕见胸腺瘤,C 型曾被划入胸腺癌[13]。虽然该分类在国际上是众所周知的,但其在评估预后方面的价值仍存在争议。临床上,更多的医生使用 Masaoka 分期来评估预后[46]。在我们的研究中,我们调查了来自复旦大学华山医院的 468 例平均治疗 5.7 年的胸腺瘤患者,并比较了队列中的临床病理变量和预后。

1   资料与方法

1.1   临床资料

回顾性分析复旦大学华山医院 2009~2019 年收治的 587 例胸腺瘤手术切除患者的临床资料。疾病诊断通过手术切除组织病理确诊。排除资料不全、伴其它慢性疾病、患其它肿瘤、失访患者,最终 468 例患者被纳入研究。对患者的一般情况、手术方法、重症肌无力(myasthenia gravis,MG)情况、WHO 病理分型、Masaoka 分期、术中出血量等资料进行整理。其中 WHO 病理分型采用 2015 年版 WHO 病理分型,并纳入常见类型 A 型、AB 型、B1 型、B2 型、B3 型和 C 型胸腺瘤。

1.2   手术方法

本研究中,患者行胸骨正中切口和胸腔镜剑突下胸腺切除术。其中胸骨正中切口 336 例(72%)、胸腔镜 132 例(28%)。除手术切口不同外,手术操作均分离胸腺包膜和胸膜的边界,释放胸腺,分开到无名静脉的顶部。暴露胸腺双顶级后,完全剥离。结扎胸腺至无名静脉的分支静脉,切断。分离胸腺双底极后,切除双侧膈神经内侧、心包前的胸腺、肿瘤及周围脂肪组织。胸腔镜手术具有创伤小的优势,但操作难度偏大,并且清理侵犯心包或血管的胸腺瘤的能力有限。

1.3   随访

所有患者均由我科团队跟踪随访。随访于 2020 年 5 月 15 日结束,随访时间 5.7(1.5~10.6)年。随访方式包括电话随访和门诊随访。随访终点为胸腺瘤复发、转移或者病例死亡。

1.4   伦理审查

该研究已通过复旦大学附属华山医院伦理委员会审批,批准号:KY2016-231。

1.5   统计学分析

采用 SPSS 20.0 统计软件进行统计学分析。计量资料以平均数表示,计数资料以频数表示,组间比较采用卡方检验或 Fisher 确切概率法和 t 检验。通过 Kaplan-Meier 方法和 log-rank 检验来评估累计无进展生存率(PFS)。多因素 logistic 回归分析评价性别、年龄、WHO 病理分型、Masaoka 分期、MG 状态、术中失血量、手术时间、手术方法等因素对 PFS 的影响。P<0.05 为差异有统计学意义。

2   结果

2.1   手术结果

本研究共纳入患者 468 例,其中男 234 例(50.0%)、女 234 例(50.0%),年龄 21~83(49.6±18.7)岁。A 型胸腺瘤 38 例,AB 型胸腺瘤 44 例,B1 型胸腺瘤 44 例,B2 型胸腺瘤 222 例,B3 型胸腺瘤 108 例,C 型胸腺癌 12 例。134 例患者有 MG 症状。按 Masaoka 分期划分:Ⅰ期 186 例、Ⅱ期 120 例、Ⅲ期 140 例、Ⅳ期 22 例;见表 1。表1 468 例患者临床资料(例/平均数)表选项

临床资料WHO 病理分型P 值
A 型AB 型B1 型B2 型B3 型C 型
性别(男/女)24/1422/2218/26108/11456/526/60.425
年龄(岁)51.353.653.748.149.116.00.787
手术方式0.008
 胸骨正中切口3434261725812
 胸腔镜4101850500
术中出血量(mL)167.4150.2155.9176.0173.9333.30.078
重症肌无力<0.001
 阳性283422184660
 阴性101022384212
Masaoka 分期0.007
 Ⅰ~Ⅱ期323442140562
 Ⅲ~Ⅳ期6102825210
随访结果<0.001
 无进展生存384442182804
 复发转移及死亡00240288

2.2   随访结果

术后随访期内死亡病例 38 例,复发转移 40 例。死亡原因均为因肿瘤进展转移导致的器官功能衰竭。复发转移病例主要来自于 B2 型、B3 型和 C 型胸腺瘤;见表 1。多因素 logistic 回归分析显示,WHO 病理分型(OR=0.506,P=0.008)和 Masaoka 分期(OR=0.302,P=0.000)可评估患者预后;见表 2。表2 胸腺瘤患者 PFS 的多元 logistic 回归分析表选项

项目OR 值P 值
性别0.7000.406
年龄0.9980.897
重症肌无力情况2.0800.103
手术方式1.1930.717
术中出血量1.0000.930
手术时间1.0480.087
WHO 病理分型0.5060.008
Masaoka 分期0.3020.000

基于 WHO 病理分型,A 型和 AB 型无死亡、复发和转移,B1 型、B2 型、B3 型和 C 型 5 年累计生存率分别为 95.7%、81.4%、67.5% 和 50.0%,差异有统计学意义(P<0.001);见图 1图1 不同 WHO 分型患者累计无进展生存率图选项

基于 Masaoka 分期,Ⅰ~Ⅳ期 5 年累计生存率分别为 96.1%、89.2%、68.6% 和 19.3%,差异有统计学意义(P<0.001);见图 2图2 不同 Masaoka 分期患者累计无进展生存率图选项

基于 MG 状态,我们发现 MG 患者可能会有更好的预后。5 年累计生存率:MG 组为 87.3%,非 MG 组为 78.2%(P<0.001);见图 3图3 不同重症肌无力状态患者累计无进展生存率图选项

基于手术方法,胸腔镜与胸骨正中切口 5 年累计生存率差异无统计学意义(P=0.904);见图 4图4 不同手术方式患者累计无进展生存率图选项

3   讨论

A 型、AB 型胸腺瘤以 MasaokaⅠ、Ⅱ期居多,而 MasaokaⅢ、Ⅳ期多见于 B2 型、B3 型和 C 型胸腺瘤。大多数研究者发现,B2 型和 B3 型胸腺瘤是研究的主要组织学类型,占总数的 70.5%[2]。本研究中,MasaokaⅠ期患者数量最多(39.7%);在预后方面,B2 型、B3 型和 C 型胸腺瘤预后差于 A 型、AB 型、B1 型胸腺瘤。WHO 组织学分类和 Masaoka 分期参数可评估患者预后,OR 值分别为 0.506 和 0.302。

从 A 型或 B1 型到 C 型,PFS 逐渐降低,并且从 MasaokaⅠ~Ⅳ期,PFS 也逐渐降低。有文献[79]报道,Masaoka 分期和 WHO 病理分析与 PFS 无显著相关性,但它们之间并不平行。根据 Masaoka 分期的 Meta 分析研究,Ⅰ期胸腺瘤 5 年、10 年和 20 年生存率分别为 92%、89% 和 79%,Ⅱ期分别为 94%、88% 和 76%,Ⅲ期分别为 83%、75% 和 64%,Ⅳ期分别为 76%、52% 和 39%[6]。Tseng 等[7]的研究结果与此相似:Ⅰ期 5 年和 10 年生存率分别为 100% 和 95%,Ⅱ期分别为 91.4% 和 81.3%,Ⅲ期分别为 73.9% 和 46.2%。研究还发现,Ⅲ期和Ⅳ期的生存率差异有统计学意义(P=0.008),但 5 年和 10 年生存率相比差异无统计学意义(P=0.12)。在 WHO 组织学方面,以总体生存率作为结果指标,A 型、AB 型、B1 型、B2 型和 B3 型的 5 年生存率分别为 90%、92%、81%、88% 和 70%(P=0.56);5 种组织学类型的 PMS 差异更显著,分别为 100%、94%、84%、86% 和 88%(P=0.08)[9]

在本研究中,大部分的患者都有 MG(71.4%),这一结果可能有入院偏差,因为我院神经内科 MG 患者收治较多,体检发现胸腺瘤从而收治入我科。本研究发现 MG 胸腺瘤患者有更好的预后。结合 logistic 回归分析,我们认为 MG 症状可使患者更早接受治疗(更容易接受胸部 CT),没有 MG 症状的患者可能更容易耽误患者体检时机。当然,这需要更多的随机对照研究来证明。其他研究者发现与 A 型和 AB 型胸腺瘤相比,B1~C 型胸腺瘤临床晚期发生率较高(37/63 vs. 9/43,P<0.001),从 A~C 型胸腺瘤 Masaoka 分期有增加的趋势(P<0.001)。AB 型、B1 型和 B2 型胸腺瘤 MG 的发生率明显高于其它类型胸腺瘤(23/63 vs. 6/44,P=0.009);Masaoka 临床早期的 MG 发生率明显高于 Masaoka 临床晚期(29/80 vs.12/59,P=0.042)[10]。一些研究表明,胸腺瘤患者合并 MG 与预后良好有关。有研究[11]证明,胸腺瘤 MG 患者的 5 年和 10 年生存率分别为 90% 和 86%,而非 MG 患者的 5 年和 10 年生存率分别为 85% 和 75%(P=0.046)。另一项研究[12]还表明,有和无 MG 胸腺瘤患者的 10 年生存率分别为 82% 和 62%(P=0.001)。

胸腔镜手术是一个相对较新的微创手术技术,由于手术设备购入数量限制,在随访中我们发现胸腔镜手术比传统开胸手术要少,并且胸腔镜更多运用于 Masaoka 分期Ⅰ、Ⅱ期。不过胸腔镜和开胸术显示出相似的预后,说明两种方式对早期胸腺瘤效果相似。在其它相关研究中,胸腔镜手术创伤小、出血量少,可能是未来早期胸腺瘤切除的首选方法[13]

综上所述,我们通过随访 10 年的回顾性分析研究,发现 WHO 病理分型和 Masaoka 分期对临床预后的提示作用是显著的。合并 MG 胸腺瘤患者预后良好,提示早期诊断和治疗胸腺瘤具有重要意义。对早期患者,胸腔镜手术比开胸术具有优势。对 B2 型、B3 型和 C 型胸腺瘤及 MasaokaⅢ、Ⅳ型患者应慎重决定手术方案选择。术后放化疗及综合治疗是必要的。胸部 CT 体检是发现无症状胸腺瘤最好的方式,因此提倡成年人定期体检肺窗。

利益冲突:无。

作者贡献:陈晓峰负责论文设计;谈宇龙、王安、陆周一、许东、王轩、郝振华、施梦、黄达宇、张慧君负责数据整理与分析;谈宇龙负责论文初稿撰写;陈晓峰、王邵华、马勤运负责论文审阅与修改。

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