胸腺瘤切除加全胸腺切除术与单纯胸腺瘤切除术治疗无重症肌无力的早期胸腺瘤:一项欧洲胸科医生协会胸腺工作组研究

目的:切除胸腺肿瘤,包括切除肿瘤和胸腺(胸腺瘤胸腺切除术;TT)是首选的手术方法,并在大多数相关文献中得到推荐。然而,近年来,一些作者提出,从肿瘤学的角度来看,对于没有重症肌无力(非MG)的早期胸腺瘤患者,切除肿瘤(单纯胸腺瘤切除术;ST)可能就足够了。我们研究的目的是利用欧洲胸科医生协会胸腺数据库,比较ST和TT在非MG早期胸腺瘤中的短期和长期疗效。

方法:本研究共纳入498例病理I期胸腺瘤的非MG患者。在498例有治疗意图的手术患者中,466例(93.6%)进行了TT,32例(6.4%)进行了ST。比较两组手术切除率、并发症发生率、30d病死率、总复发率和免于复发率。我们通过手术入路(ST与TT)进行粗略和倾向性分数调整后的比较。

结果:TT术后并发症发生率、30天死亡率和术后住院时间与ST相同。TT组5年总生存率为89%,ST组为55%。TT组5年无复发率为96%,ST组为79%。

结论:没有MG的早期胸腺瘤患者,TT组明显比ST组更不容易复发,术后并发症发生率也没有增加。

关键词:胸腺瘤、胸腺切除术、胸腺瘤切除术、扩大胸腺切除术、胸腺瘤胸腺切换术、复发、生存

引言

尽管胸腺瘤很罕见,但它是成人最常见的前纵隔肿瘤。手术仍然是可切除胸腺瘤的主要治疗方法。切除胸腺肿瘤,包括切除肿瘤和胸腺(胸腺瘤胸腺切除术;TT)是首选的手术方法,在大多数文献中都是推荐的。的确,根据5年总生存率(OS),早期胸腺瘤的TT治疗结果从96%到100%不等,而5年无病生存率从92%到97%不等。

然而,近年来,一些作者质疑是否有必要切除非重症肌无力(Non-MG)早期胸腺瘤患者的胸腺,建议从肿瘤学角度切除肿瘤[单纯胸腺瘤切除术(ST)]可能就足够了。

此外,微创胸部手术(视频或机器人辅助)的进步刺激了胸外科医生通过实施ST手术来治疗较小的胸腺瘤,而不是自愿切除整个胸腺。

在过去的十年中,有几项研究描述了TT和ST在肿瘤学结果方面的等价性。然而,所有这些研究都受到几种偏见的影响,因为它们大多分析的是小型和单一机构的队列。此外,2016年发表的3项基于大型国家胸腺数据库的研究(韩国胸腺研究协会数据库;中国胸腺瘤研究联盟数据库;和日本胸腺研究协会(JART)数据库]得出了相互矛盾的结果。

我们研究的目的是利用欧洲胸科医生协会(ESTS)胸腺数据库,比较ST和TT在非MG早期胸腺瘤患者中的短期和长期疗效。

方法

2000-2017年间,在23个中心共1435例胸腺上皮肿瘤患者中,有498名非MG胸腺瘤患者(根据第八版国际癌症控制联盟/美国癌症肿瘤联合委员会/淋巴结/转移分期分类,cT1a-bN0M0)纳入研究(补充材料,表S1)。每个参与中心的机构审查委员会批准加入ESTS胸腺数据库。

数据分析

患者的基线特征通过中位数和四分位数范围(IQR)或数字和百分比进行描述性总结。组间差异通过连续变量的t检验和分类变量的x2检验或Fisher‘s精确检验来评估。用Kaplan-Meier法估计OS和无复发率 (FFR)。OS中的观察期被定义为从手术之日到因任何原因死亡(失败)或直到最后一次随访(审查)的时间。采用Cox比例风险模型估计粗略风险比(HRs)(95%置信区间(CIs)),并评估ST和TT对生存率的影响。FFR也进行了估计:观察期从手术当天开始,直到无复发死亡或复发诊断(失败)之日,以最先发生者为准,或直到最后一次随访(审查)(根据国际胸腺恶性肿瘤兴趣组胸腺恶性肿瘤标准结局测量)。仅对R0患者进行FFR评估[N=471(94.6%)],使用goooley方法将死亡视为竞争事件。在半参数模型中,利用Fine和Gray方法估计了次分布风险比(SHR)。采用倾向评分(PS)匹配分析评估两种手术入路的预后差异:根据倾向评分,接受ST和TT的患者采用最近邻法进行匹配,不进行替换。

PS的评估使用与TT可能性相关的先验选择变量:年龄、性别、心脏合并症、其他合并症、胸腺瘤大小、手术方式、世界卫生组织(WHO)组织学分析和病理肿瘤/淋巴结/转移(TNM)。配对后,采用与前述相同的方法对结果进行评估。

所有的统计检验都是双侧的,P值≤0.05被认为具有统计学意义。使用STATA软件版本15.1(Stata Corp,College Station,TX,USA)、R软件版本3.5.1(R Foundation for Statistics Computing,奥地利维也纳;http://www.r-project.org/)和SAS软件包版本9.4(SAS Institute,Cary,NC,美国)进行统计分析。

结果

498例pT1a-b胸腺瘤患者中有466例(93.6%)进行了TT治疗,32例(6.4%)进行了ST治疗。大多数患者为男性[N= 254(51.0%)],手术时中位年龄为63岁(IQR 53 – 72)。141例(28.3%)患者采用微创方法(视频或机器人辅助胸腔镜手术)。WHO组织学分析显示,AB型发生率最高[N= 221(42.4%)],其次为A型[N= 94;(19%)], B2 (N = 78 (16%)), B1 (N = 75(15%))和B3(5例(1%))(表1)。在不完全切除率(R1)[N=25(5.4%)vs N=2(6.3%);P=0.83]、并发症发生率[N=62(13.3%)vs N=4(12.5%);P=0.79]和30天死亡率[N=12(2.6%)vs N=2(6.3%);P=0.23]方面,TT组的围手术期结局与ST组无显著差异。

中位随访时间为37个月(IQR 17-72),共有69例(13.9%)因各种原因死亡,15例(3.0%)复发(图1)。8例(53.3%)出现局部复发,5例(33.3%)发生肺或胸膜远处转移,2例(13.4%)同时出现局部和远处复发。

5年生存率ST组为55%,TT组为89%(P=0.002)(图2)。5年FFR ST组为79%,TT组为96%(P<0.001)(图3)。粗略的Cox回归模型显示ST与TT相比OS较差(图4)(HR3.31,95%CI1.49-7.35;P=0.003)。粗略Fine-Gray模型显示ST组FFR较TT组差(图4)(HR6.04,95%CI1.71-21.4;P=0.005)。

倾向性评分匹配分析

采用PS配型建立了120名患者(3:1比)的队列,每个患者都通过ST或TT进行了完全切除(R0)。两组在人口学和临床病理特征方面匹配良好(表2)。

配对前ST组患者年龄较大(平均年龄65.9vs60.9岁;P=0.041),心脏合并症发生率 [N=15(50%)vs N=141(32%);P=0.042]和其他合并症发生率[N=13(43%)vs N=93(21%);P=0.005]均较高。此外,与TT组相比,ST组患者出现较大肿瘤的可能性更小[>5 cm, N=11(37%) vs N= 255 (58%); P= 0.032],且更频繁地进行微创手术[N= 21 (70%) vs N= 112 (25.4%);P< 0.001]。

配对后,ST组和TT组在年龄、性别、心脏合并症、其他合并症、胸腺瘤大小、手术方式、WHO组织学和病理TNM方面没有显著差异(表2)。

5年OS率TT组为80%,ST组为49%(P=0.144)(图2)。5年FFR率TT组为98%,ST组为79%(P=0.025)(图3)。根据Fine-Gray模型,ST组与较差的FFR相关(HR5.30,95%CI1.03-27.3;P=0.046)(图4)。

讨论

传统上,切除肿瘤和整个胸腺被认为是治疗胸腺瘤的标准程序,不管有没有MG。然而,在过去的几十年里,提高安全性、减少手术时间和手术创伤的愿望是外科肿瘤学进步背后的动力。特别是,有人假设,像ST这样的保留组织的手术可能与像TT这样的根治性肿瘤治疗一样有效。

我们的研究结果表明,在来自ESTS胸腺数据库的队列中,TT组显示出与ST组相同的术后并发症发生率、30天死亡率和术后住院时间。然而,与TT组相比,在I期胸腺瘤患者中,ST组OS和FFR降低。

胸腺瘤通常被认为是一种惰性疾病,尽管它可以表现出更具侵袭性的行为,包括邻近器官的侵犯或远处转移。手术切除仍然是大多数胸腺瘤的主要治疗方法,传统上肿瘤的切除与整个胸腺的切除有关。然而,越来越多的作者提出了一个问题,即在早期非MG胸腺瘤中,是否有可能采取一种更保守、保留组织的方法,即只切除胸腺瘤。事实上,单纯胸腺切除术应该提供与胸腺瘤胸腺切除术相同的肿瘤学结果,以便被接受为早期胸腺瘤手术治疗的有效替代方案。

在这种情况下,Fiorelli等人最近分析的现有文献给出了相互矛盾的结果。大多数可用的论文表明ST和TT的复发率相似,证实了相似肿瘤学结果的假设。特别是,Narm等人利用韩国胸腺登记研究协会的研究,没有证明接受ST和TT治疗的患者胸腺瘤复发的差异。另一方面,中国胸腺瘤研究联盟和JART数据库的分析显示,ST组的复发率较高。此外,JART研究报告了更高的R1切除率。我们对11个国家23个中心的手术患者进行的研究表明,ST患者的5年OS(55%比89%)和5年FFR(79%比96%)比TT患者更差。

微创和组织保留手术由于可以减少手术创伤、失血、手术时间、住院时间和术后并发症,引起了肿瘤外科学界的极大兴趣。文献对这一问题给出了很高的粒度。一些报告证明了ST的优点,即手术时间短,出血量少。另一些报告说,在术后住院时间方面有优势。此外,少数研究证实TT患者术后并发症发生率较高。虽然在术中结果方面可能有优势的原因是合理的,但降低术后发病率的临床理由更难证明。的确,与TT相关的低发病率和死亡率在文献中得到了很好的证实,特别是在早期胸腺瘤患者中。因此,报告的这些差异可能与分析中队列的非同质性有关,如不同的随访时间、不同的年龄和不同的胸腺瘤维度。在此背景下,我们对498例病例进行匹配分析得出的结果表明,TT的术后并发症发生率、30天死亡率和术后住院时间与ST相同。

我们的研究存在一些局限性,主要是与大型多机构数据集和分析的回顾性性质有关。特别是,无法从数据集确定术中技术和变异的个人细节(例如,评估术中手术边缘的特定方法)。此外,可以理解的是,参与机构之间的病例数量并不均匀,ST组的病例数量相对较少。然而,ST组中相对较低的患者数量可以强调这一比率。这些限制也可以解释为什么在我们的研究中30天死亡率相对较高,尤其是在ST组。然而,据报道,在现代,胸腺瘤切除后30天的死亡率小于1%。此外,无法完全防止测量和分类中的错误(即信息偏差)以及选择偏差。事实上,这两种手术方法的精确选择标准还无法确定,但ST患者通常年龄较大,并发症率较高。因此,我们采用了PS匹配分析,以最小化患者选择偏差。此外,世界上最大的胸腺数据库之一的ESTS胸腺数据库的使用保证了数据的可靠性,因此支持了我们的结论。

结论

综上所述,我们的研究表明,早期无MG的胸腺瘤患者中,TT患者的FFR和OS明显好于ST患者,而围手术期的发病率没有增加。因此,特别是由于早期胸腺瘤的惰性行为,我们建议在非MG早期(I期)胸腺瘤患者中,胸腺瘤和胸腺(TT)的切除应该被认为是首选的手术方式。

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