NSCLC免疫治疗新辅助治疗国际专家共识

40余位国内外专家倾力合作,依据已有研究数据结合临床经验,形成了《NSCLC免疫治疗新辅助治疗国际专家共识》(简称《共识》),为胸外科医生临床决策提供参考。《共识》英文版,已于2020年12月发表在《Translational Lung Cancer Research》。《共识》共形成9条共识,以下为要点梳理:

共识一:可切除的IB-IIIA期NSCLC患者,术前可考虑免疫治疗联合含铂双药化疗或免疫治疗单药新辅助治疗

1、对于早期NSCLC,与单纯手术相比,新辅助/辅助化疗均可提高总生存期,且疗效相似。

2、新辅助/辅助化疗毒副作用明显,患者耐受性较差,5年生存率仅提高约5%。亟需耐受性好、更有效的新辅助和辅助治疗。

3、免疫治疗耐受性更好,治疗相关毒性对手术切除影响较小,成为新辅助/辅助新的候选人。

4、理论上,依据PD-1/PD-L1抑制剂的作用机制,肿瘤体积较大时,抗原负荷较大,T细胞的抗肿瘤应答更强。据此推断,免疫治疗新辅助将优于辅助,为患者带来更大生存获益。这一观点已获动物模型研究证实。

5、多项II期临床试验结果表明,免疫治疗单药新辅助可发挥重要作用。Checkmate-159研究显示,I-IIIA期可切除NSCLC患者,术前接受2个周期纳武利尤单抗,安全可控,主要病理缓解率达45%,中位DFS和OS尚未达到。TOP1501研究显示,IB-IIIA期NSCLC患者,术前接受两个周期帕博利珠单抗,安全可控,主要病理缓解率可达28%,病理缓解≥50%的患者可达80%。LCMC3研究显示,在IB-IIIA期(选定的IIIB期)NSCLC患者中,2个周期阿替利珠单抗新辅助治疗,安全可控,主要病理缓解率可达19%,病理完全缓解率可达5%,且与PD-L1表达无关。

6、免疫治疗联合化疗新辅助,有望进一步改善总生存结果,包括病理反应。Shu等进行的一项II期研究显示,IB-IIIA期NSCLC患者,术前接受4个周期阿替利珠单抗联合卡铂及白蛋白紫杉醇新辅助治疗,安全可控,主要病理缓解率达50%,完全病理缓解率达21.4%。NADIM研究显示,IIIA期(N2或T4N0)NSCLC患者术前接受3个周期纳武利尤单抗联合卡铂+紫杉醇新辅助治疗,安全可控,主要病理缓解率高达83%,完全病理缓解率高达71%,90%的患者实现降级。

共识二:免疫治疗新辅助治疗暂无明确疗效预测标志物,无须用标志物来指导用药,有EGFR /ALK突变等疗效负性因素时,谨慎使用

1、PD-L1:对于晚期NSCLC患者,目前证据最充分的是PD-L1。EYNOTE-024、KEYNOTE-042分别表明,PD-L1高表达或PD-L1阳性患者,帕博利珠单抗单药优于标准化疗,且PD-L1表达越高,获益越明显。基于此,各大指南均推荐,将PD-L1作为驱动基因阴性NSCLC患者免疫治疗的伴随诊断。IMPOWER110研究也表明,PD-L1高表达(TC3/IC3)驱动基因阴性患者,阿替利珠单药优于标准化疗。

2、MSI-H:KEYNOTE-016、KEYNOTE-164、KEYNOTE-012、KEYNOTE-028及KEYNOTE-158部分结果表明,MSI-H或错配修复缺陷实体瘤患者,帕博利珠单抗单药客观缓解率达39.6%,基于此,首个基于生物标志物的泛癌种适应证获批,即FDA批准帕博利珠单抗用于治疗后病情进展或转移性MSI-H或错配修复缺陷实体瘤患者。

3、TMB:为免疫治疗潜在生物标记物。但是,KEYNOTE-042、KEYNOTE-189、Checkmate-227研究均表明,无论免疫治疗单药还是联合化疗一线治疗晚期NSCLC,TMB均无法有效预测疗效。但是KEYNOTE-158表明,既往治疗后进展或转移性患者,高TMB患者帕博利珠单抗的疗效明显优于TMB低患者。基于此,FDA批准了帕博利珠单抗单药治疗既往治疗后病情进展或转移性的高TMB实体瘤。

4、不同于晚期NSCLC研究证据颇多的现状,早期NSCLC免疫治疗尚在探索中,生物标记物也在探索中,已有研究均为I/II期小规模研究,包括PD-L1、TMB在内的生物标记物作用尚不明确,仍需进一步探索。

5、对于GFR突变或ALK重排晚期NSCLC患者,多数研究显示,相对于化疗,或在靶向治疗基础上添加免疫检查点抑制剂,均不能带来生存获益。

6、STK11突变,无论是作为预后因素还是疗效预测标记物,作用都尚不明确。

共识三:免疫治疗新辅助治疗推荐2~4个周期,每2周期复查评估后制定后续治疗方案

1、确定新辅助免疫治疗周期至关重要。周期太短,免疫治疗可能尚未发挥作用;周期太长,肿瘤可能进展从而失去手术机会。

2、临床前研究表明,免疫治疗新辅助的疗效,原发肿瘤仍存在似乎很重要,与肿瘤切除时间密切相关。

3、目前,早期NSCLC新辅助免疫治疗研究均为I/II期研究,尚无大规模III期结果。Checkmate159、LCMC3、TOP1501等研究,免疫治疗单药新辅助治疗均为2个周期,第一个周期后的28~56天开展手术。

4、免疫联合化疗(NADIM、NCT02716038)或双免疗(NEOSTAR)新辅助治疗,均为3~4个周期,多在治疗结束后3~7周手术。

共识四:优选PET-CT评估免疫治疗新辅助治疗的获益,可结合肿瘤标志物或ctDNA负荷进行评估

1、通常用CT评估治疗后肿瘤缩小程度(客观缓解率)。

2、然而,约41%~45%的患者组织病理学反应与CT评估不相符。肿瘤的炎性、间质或纤维化成分的改变,可能会影响CT结果,导致CT无法准确预测新辅助治疗后的组织病理学反应。

3、PET-CT评估新辅助治疗可能更具优势。肿瘤摄取FDG与癌组织增殖活性和剩余活癌细胞数量密切相关。多项研究亦表明,PET-CT可以有效评估新辅助治疗的疗效,或与预后改善相关。多项研究报道,影像学结合肿瘤标记物或ctDNA,可能与预后改善相关。

共识五:末次免疫治疗新辅助治疗结束4~6周后,可开展手术

1、确定免疫治疗新辅助治疗后的手术时机,很重要。太早手术,可能引起严重手术并发症,延迟手术则可能导致肿瘤进展。

2、但是,确定最佳手术时机面临挑战,一个重要的考量因素是,依据T细胞扩增周期和效应T细胞发挥效应的时间,确定何时手术对抗肿瘤免疫影响最小。近期的研究表明,通过氘标记,有可能测量随着时间推移的人类抗原特异性T细胞反应。

3、虽然目前早期NSCLC免疫治疗新辅助治疗研究均为I/II期,也可参考。Checkmate159、LCMC3、TOP1501等研究,免疫治疗单药新辅助治疗均为2个周期,第一个周期后28~56天手术,即免疫治疗结束后的1~5周。免疫治疗联合化疗(NADIM、NCT02716038)或双免治疗(NEOSTAR)新辅助治疗,均为3~4个周期,免疫新辅助治疗结束后3~7周手术。

共识六:免疫治疗新辅助治疗影响手术操作难度及安全性,暂无相关证据,但须提防罕见风险

1、多项临床研究显示,放疗或化疗新辅助后手术安全可控,但是可能会导致组织粘连,增加手术难度。因此有人担心,免疫治疗新辅助也有类似情况。

2、目前免疫治疗单药新辅助治疗的I/II期研显示,任何级别不良反应发生率约57%,3级以上为4.5%~8%,择期手术完成率78%~100%,与既往化疗及放疗新辅助的数据相似。

3、NEOSTAR研究则显示,免疫检查点抑制剂新辅助对手术切除率和手术复杂性影响较小,对围手术期预后无不良影响。

共识七:新辅助免疫治疗术后,由经验丰富的病理医生评估及报告病理缓解情况,包括主要病理缓解(mPR)率、完全病理缓解(pCR)率

1、1997年,Junker及其同事提出了病理反应三级分级系统:I级(无或仅轻度肿瘤消退)、IIA级(肿瘤明显消退但不完全,存活肿瘤组织10%以上)、IIB级(存活肿瘤组织小于10%)和III级(无存活肿瘤组织,肿瘤完全消退)。IIB级和III级患者的生存期远长于I级或IIA级患者。

2、随后作者改进了肿瘤消退分级标准, I级定义为肿瘤无消退或仅为自发消退,II级定义为治疗诱导肿瘤消退,IIA为残留肿瘤细胞超过10%,IIB为残留肿瘤细胞小于10%,III级定义为肿瘤完全消退。除了完全切除肿瘤外,治疗诱导的肿瘤消退,残留存活肿瘤组织仅10%对于改善长期结果至关重要。

3、对于新辅助化疗,肺鳞癌的反应明显好于腺癌,存活肿瘤组织的中位数百分比分别为40%和60%,主要病理缓解的临界值分别为26%和12%。2017年美国病理学家学会仍推荐mPR可以作为肺癌新辅助治疗临床试验的研究终点。

4、免疫检查点抑制剂用于NSCLC新辅助治疗时间尚短,目前结果多来源于I/II 期临床试验。免疫治疗单药新辅助的mPR在19%~45%之间,免疫+新辅助mPR波动在33%~83%。

5、尽管未经III期临床试验验证,仍可观察到mPR率及手术切除率较高。

共识八:免疫治疗新辅助后非进展患者,术后可维持免疫治疗一年

1、我国CSCO指南推荐,PD-L1阳性驱动基因阴性晚期NSCLC,帕博利珠单抗单药治疗至疾病进展,或单药治疗至35周期(2年)停药;无论PD-L1表达状态,驱动基因阴性晚期NSCLC,帕博利珠单抗联合化疗4个周期后,帕博利珠单抗单药治疗至31个周期(2年)。

2、CSCO指南推荐,对于III期不可切除NSCLC患者,同期放化疗后,可度伐利尤单抗维持治疗1年。

共识九:不可切除的局部晚期NSCLC,可尝试免疫治疗和/或化疗诱导降期后,重新评估手术可能性

1、针对这部分患者诱导治疗后可否手术,争议较多,尚无明确推荐。

2、尽管免疫治疗新辅助研究尚不充分,但NADIM研究表明,对于III期(N2或T4N0/N1)患者,术前纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗4个周期,降期率可达90.2%,择期手术率达89.1%,mPR率更是高达83%,表明该部分患者免疫治疗联合化疗诱导治疗可能转换为长期生存获益。

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