细支气管腺瘤的影像学特征及术后病理分析

细支气管腺瘤(bronchiolar adenoma,BA)被定义为源于细支气管黏膜上皮的肺良性肿瘤[14]。Chang 等[1]在 2018 年首次对 BA 的病理学特征做出描述。BA 不仅在术中冰冻病理不易诊断,在常规病理也需要与浸润性黏液腺癌和具有微乳头成分的腺癌相鉴别[16]。文献中少有 BA 影像学特征的详细描述[18]

1   资料与方法

1.1   临床资料

回顾性纳入我院胸外科于 2019 年 1 月至 2020 年 9 月期间收治的 11 例 BA 患者。术前患者胸部影像学数据均来自我院影像科 CT 扫描数据。收集病变影像学特征,包括病变形态、边缘征象、内部征象和动态观察结果。患者一般特征及典型胸部 CT 扫描数据见表 1图 1。部分患者在术前进行了外周血循环肿瘤细胞检测(FR+CTC)[9]

临床资料总体(n=11)p-GGO(n=3)h-GGO(n=8)
年龄(岁)62.40±10.570.67±2.159.30±10.8
性别
 男523
 女615
观察时间(d)381.10±278.28380.00±345.11381.50±276.76
吸烟史202
高血压病史523
外周血循环肿瘤细胞202
影像学最大径(mm)10.27±6.349.33±3.5110.63±7.31
病变部位
 右肺上叶202
 右肺下叶725
 左肺上叶101
 左肺下叶110
病变形态
 形态不规则826
 毛刺/分叶征927
 胸膜征312
 血管征1037
 支气管征101
 空泡征826
术式
 肺叶切除101
 亚肺叶切除1037
病变组织大小(mm)8.18±5.067.00±2.658.63±5.81
病变剖面颜色
 黑灰312
 灰白624
 白色101
 红色101
病变边界
 清晰514
 不清晰624
术后病理镜下观察
 与术中冰冻病理一致514
 典型双层细胞结构817
细胞生长方式
 平坦型321
 腺腔型505
 乳头型312
分型
 近端型312
 远端型826
细胞成分
 黏液细胞211
 纤毛细胞1028
 肺泡细胞936
基底细胞结节增生303
基底细胞鳞状化生101
免疫组化染色阳性
 TTF11037
 NapsinA936
 P40826
 Ck5/6413
 Ck7835
 Ki-67(%)3.22±1.721.67±0.584.00±1.55
TTF1:甲状腺转录因子 1

表1 11 例患者临床资料(例/±s表选项

图1 a:胸部 CT 扫描显示左肺上叶的呈分叶状表现的异质性磨玻璃样(h-GGO)病变;b:由连续的基底细胞层和腔面细胞层构成的双层细胞结构(HE 400×);c:腔面细胞和基底胸部的 TTF-1 免疫组织化学染色呈核阳性(400×);d:基底细胞 p40 免疫组织化学染色呈核阳性(400×);TTF-1:甲状腺转录因子 1图选项

1.2   方法

根据术前定位标志或术前规划路径确定病变部位并在术中获得病变组织。对于周围性病变,用内镜切割缝合器(Endo-GIA)距病变 2 cm 处楔形切除病变所在部位肺组织;对于肺实质内深在的病变,通过解剖肺段切除的方法获取病变组织[9]。根据术中冰冻病理结果及患者耐受情况确定肺叶或亚肺叶术式。术中及术后病理由宣武医院病理科胸部肿瘤专业组医师做常规病理诊断和分子病理分析。着重描述病灶大小、冰冻病理与常规病理对比、病变细胞构成分析和免疫组织化学染色,包括 p40、甲状腺转录因子 1(TTF1)、CK5/6、CK7、Napsin A 及细胞核增殖指数 Ki-67。基因检测(ARMS 法)包括表皮生长因子受体(EGFR)、驱动因子(BRAF V600E)、间变性淋巴瘤激酶(ALK)等。

2   结果

2.1   患者一般资料

全组共 11 例患者,其中男 5 例、女 6 例,平均年龄 62.40(40~73)岁,年龄<50 岁患者 2 例(18.2%),50~65 岁患者 4 例(36.4%),65~80 岁患者 5 例(45.5%);既往病史中,糖尿病 3 例(27.3%),高血压 5 例(45.5%),恶性肿瘤 1 例(9.1%)。全组术式包括肺叶切除术 1 例和亚肺叶切除 10 例(楔形切除术 9 例,肺段切除术 1 例)。患者一般资料见表 1

2.2   患者影像学特征

2.2.1   病变部位

11 例患者中病变位于左肺 2 例(S1+2 1 例,S10 1 例),右肺 9 例(S1 1 例,S2 1 例,S7+8 1 例,S10 2 例,S9 4 例)。

2.2.2   病变大小

11 例患者在胸部 CT 扫描中发现病变的最大径为 5~27(10.27±6.34)mm。5~10 mm 7 例(63.6%),其中 2 例 5 mm 和 1 例 6 mm 患者分别同时合并同侧不同肺叶的最大径为 10 mm p-GGO(术后病理为微浸润性腺癌)和 8 mm h-GGO(术后病理为原位腺癌);10~20 mm 3 例(27.3%),20~30 mm 1 例(9.1%)。

2.2.3   病变形态

呈较为规则的圆形或椭圆形的病变 3 例(27.3%),不规则形态的病变 8 例(72.7%)。

2.2.4   边缘征象

病变边缘清晰 5 例(45.5%),不清晰 6 例(54.5%);边缘光滑 2 例(18.2%),呈分叶状表现 5 例(45.5%),毛刺征 2 例(18.2%),同时表现分叶征和毛刺征 2 例(18.2%);胸膜牵拉征 3 例(27.3%);均未发现卫星灶。

2.2.5   内部征象

p-GGO 3 例(27.3%),h-GGO 8 例(72.7%);观察到血管征象 10 例(90.9%),支气管征 1 例(9.1%),空泡征 8 例(72.7%)。未见病灶内钙化及异常淋巴结增大表现;4 例经过强化 CT 检查的病例均未见明显强化;1 例经正电子发射计算机断层显像(PETCT)扫描,未见病灶异常代谢显像。

2.4   病理学特征

2.4.1   病灶大小及外观

11 例术后标本测量,病灶最大径为 4~20(8.18±5.06)mm,其中<10 mm 7 例(63.6%),10~20 mm 3 例(27.3%),>20 mm 1 例(9.1%);肉眼观查,病变部位颜色呈黑灰色 3 例(27.3%),灰白色 6 例(54.5%),白色和红色各 1 例(9.1%);病灶边缘清晰的 5 例(45.5%),边缘不清晰的 6 例(54.5%)。

2.4.2   术中冰冻病理与术后病理亚型

5 例(45.5%)术中冰冻病理报告为 BA,其中 4 例的影像学表现为 h-GGO 病变;4 例(36.4%)术中冰冻病理报告为肺泡上皮增生明显;冰冻病理报告为非典型腺瘤样增生和腺样结构鳞状化生各 1 例(9.1%);见图 2

有 8 例病灶在显微镜下可观察到特征性的双层细胞结构(图 1b),其中包括 5 例术中冰冻病理。细胞生长呈平坦状结构生长 3 例(27.3%),呈单纯腺腔状结构 5 例(45.5%),呈腺腔状合并乳头状结构 3 例(27.3%)。有 10 例(90.9%)可见纤毛,其中 3 例(27.3%)呈现典型的纤毛柱状上皮。9 例(81.8%)查见肺泡上皮细胞,其中 2 例(22.2%)呈支气管上皮化生;仅 2 例(18.2%)查见黏液细胞;基底细胞呈结节状增生 3 例(27.3%),呈鳞状细胞化生 1 例(9.1%)。

2.4.3   免疫组织化学染色

10 例(90.9%)病灶组织显示 TTF1 表达,9 例(81.8%)病灶显示 NapsinA 腔内细胞表达,8 例(72.7%)病灶显示 p40 和 CK7 表达,4 例(36.4%)显示 CK5/6 表达,2 例(18.2%)显示 p63 表达,1 例(9.1%)显示癌胚抗原(CEA)表达。细胞核增殖指数 Ki-67 为 1%~5%(3.22%±1.72%),以 p-GGO 和 h-GGO 为影像学表现的 BA 病灶 Ki-67 指数分别为 1.67%±0.58% 和 4.00%±1.55%(P=0.026);见表 1

2.4   基因检测

11 例病灶组织均未检测到相关基因突变。

2.5   FR+CTC 检测

在 8 例行外周血循环肿瘤细胞检测的患者中,有 2 例(25.0%)呈现阳性结果。影像学最大径分别为 10 mm 和 27 mm,肿瘤实性成分比(CTR)≤0.3,为边缘不规则且呈血管征的 h-GGO 病变,Ki-67 值均为 5%。

2.6   术后治疗及随访

11 例患者术后均行术后随访。目前随访时间为 2~18(8.27±5.75)个月,未发现局部复发或远处转移病例。

3   讨论

BA 的主体位于细支气管外的肺实质内,与正常肺组织有较为清晰的边界但无包膜;典型的组织学结构是由连续的基底细胞层和呈乳头状或腺腔状或平坦状生长的腔面细胞层(包括黏液细胞、纤毛细胞、Clara 细胞及肺泡细胞等)构成的双层细胞结构。根据腔面细胞层不同细胞构成的比例,将 BA 分为与于支气管上皮细胞成分相似、富含黏液细胞、纤毛细胞的近端型 BA(proximal-type)和以 Clara 细胞、肺泡细胞为主、细胞成分更接近于肺泡管构成的远端型 BA(distal-type)[1]。文献[2481013]报道,细支气管的黏膜上皮细胞成分从近端至远端是一个连续变化的谱系,这种分型只是为了便于对 BA 的理解,并不存在临床上的实际意义。

BA 典型的组织学特征还表现在免疫组织化学的特征性标记[18]:基底细胞层表现为肌上皮(p40)或 CK5/6 与 TTF1 双阳性的特点;近端型 BA 腔面细胞层 TTF1 阴性或弱阳性,远端型 BA 腔面细胞层 TTF1 阳性。本组病例中,有 8 例病灶在显微镜下可观察到特征性的双层细胞结构,其中 5 例在术中冰冻病理得以诊断。从腔面细胞层细胞构成看,9 例(81.8%)查见肺泡上皮细胞,3 例(27.3%)呈现典型的纤毛柱状上皮,仅 2 例(18.2%)查见黏液细胞;结合免疫组化标记结果,TTF1 和 NapsinA 在腔内细胞阳性分别为 10 例(90.9%)和 9 例(81.8%),按照 Chang 等[1]的 BA 分型,近端型 BA 3 例,远端型 BA 8 例。近端型病灶在肉眼观察下均呈边缘不清的灰白色,远端型则各有 3 例剖面呈黑灰色和灰白色且边缘较清晰。从细胞生长方式看,近端型表现为腺腔型 1 例、乳头型 2 例,远端型表现为平坦型 3 例、腺腔型 3 例、乳头型 1 例;两种类型的细胞核增殖指数 Ki-67 比较接近(3.00%±1.73% vs. 3.33%±1.86%,P=0.316),提示两种病理学类型的 BA 或许仅表现为细胞构成及生长方式的不同。但在行 FR+CTC 检测的 8 例病例(近端型 2 例、远端型 6 例)中,2 例呈阳性患者的术后病理显示病灶大小分别为 12 mm 和 20 mm,均为呈典型双层细胞结构、以腺腔型生长、Ki-67 为 5% 的远端型 BA。

目前有较少的文献涉及对 BA 临床特征的描述[18]。本组病例中,通过对 BA 两种病理型的分析发现:8 例患者为远端型,3 例患者为近端型;影像学显示近端型 BA 病灶最大径略小于远端型(P=0.16)。术后 p-GGO 的病灶最大径略小于 h-GGO 的病灶大小,但差异无统计学意义(P=0.131)。与 p-GGO 病变相比,h-GGO 病变的组织上可以观察到更为典型的双层细胞结构、更多的纤毛细胞成分、更明显的呈腺腔型生长的组织结构以及更高的特异性免疫组化标记(TTF1、NapsinA、p40、CK7)阳性率,其中 TTF1 和 NapsinA 的阳性率差异有统计学意义(P=0.024)。

回顾相关文献[1810],共检索到 68 例病例报告,明确影像学表现的有 41 例,以 GGO 为影像学表现的病例较多(35 例,85.4%),以实性肺结节为影像学表现的为 6 例(14.6%)。影像学病变最大径为 3~15 mm。术式包括 7 例肺叶切除和 33 例亚肺叶切除(2 例肺段切除、31 例楔形切除)。随访 4~120 个月,没有发现复发或转移病例。这一结果似乎支持 BA 是一种有乐观预后的良性肿瘤,有研究者[11]提出 BA 或许是一种反应性病变或错构瘤样病变。

在本组病例中,我们通过对术后病变组织的特殊免疫组织化学染色,可以观察到病灶组织 Ki-67 指数为 1%~5%(3.22%±1.72%),近端型和远端型 BA 的 Ki-67 比较接近(P=0.316),而以 p-GGO 和 h-GGO 为影像学表现的 BA 病灶 Ki-67 指数差异较大(P=0.026)。Ki-67 的意义是对处于增殖周期中的细胞进行标记,标记阳性率越高,表明肿瘤生长越快,组织分化越差,是判断肿瘤细胞活性的重要指标,也作为评估化疗敏感性的指标之一[914]。在我们前期研究[9]中观察到肺腺癌微浸润期和浸润期病变的 Ki-67 指数不同,分别为 7.85% 和 9.8%[914],其中影像学最大径为 5~12 mm 的微浸润腺癌 Ki-67 值为 3.13%±2.30%。这一数值与该组 BA 的 Ki-67 值 3.22%±1.72% 非常相近。而与影像学最大径为 9~15 mm、同样为肺良性肿瘤的硬化性肺泡细胞瘤的 Ki-67 比较差异有统计学意义(3.22%±1.72% vs. 1.53%±0.52%,P=0.000)。

BA 作为一个新的病理诊断,其病理基础是“温和”生长的双层细胞结构[18],但其呈腺腔状或乳头状的生长方式难以与浸润性粘液腺癌、腺泡型腺癌或含有微乳头成分的腺癌相鉴别[23681215]。本组病例中,无 EGFR、BRAF V600E、ALK 等基因突变,但文献[25101215]报道 BA 出现 BRAF V600E 突变、K-RAS、EGFR 19 外显子缺失和 20 外显子插入突变的比例分别为 38%、24% 和 10%,明确了 BA 是肿瘤性病变的前提。目前支持 BA 为良性肿瘤的临床依据仅限于对 BA 患者的术后随访结果[181011],但这一依据看上去却经不起研判。其原因在于,这些 BA 患者术前所显示影像学病变的最大径均<30 mm,BA 患者的术后随访结果与同样大小的浸润前期甚至浸润期的肺腺癌患者比较并没有显示明显差异[914]。鉴于我们收集病例数量较少,对 BA 这一少见疾病良性或惰性肿瘤的认定,还需要更多的临床研究证据。

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