2022 CSCO小细胞肺癌诊疗指南内科治疗更新要点

广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）一线治疗：I级推荐新增度伐利尤单抗+依托泊苷+顺铂或卡铂 度伐利尤单抗+依托泊苷+卡铂或顺铂4周期后度伐利尤单抗维持治疗由III级推荐上调为I级推荐（优选，1A类）。   CASPIAN是探索度伐利尤单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC的全球、多中心、随机对照III研究，研究达到主要终点，联合组和化疗组的中位总生存期（OS）分别为12.9个月10.5个月（HR=0.75）。基于此，度伐利尤单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC分别于2020年3月和2021年7月获FDA和NMPA批准。   持久的临床获益是免疫治疗不同于化疗的重要特点。ESMO Open杂志公布的最新结果显示，中位随访39.4个月时，联合治疗的3年生存率化疗（EP）方案的3倍（17.6% vs 5.8%），显示出免疫治疗的长拖尾效应，结果进一步支持度伐利尤单抗联合化疗可作为SCLC一线治疗的标准治疗选择。

ES-SCLC一线治疗：II级推荐新增曲拉西利或G-CSF（含铂化疗±免疫检查点抑制剂前预防应用）（2A类）

SCLC二线治疗：II级推荐新增曲拉西利或G-CSF（拓扑替康前预防应用）（2A类） 曲拉西利是一种高效、选择性、可逆的CDK4/6抑制剂，可诱导造血干/祖细胞 (HSPCs)及淋巴细胞暂时停滞在G1期，减少暴露于化疗后的DNA损伤和细胞调亡，降低化疗药物对骨髓细胞的损伤。 曲拉西利是全球首个全面骨髓保护药，2021年2月FDA加速批准曲拉西利上市，NCCN指南中也推荐其作为一种预防选择，以減少化疗诱导的骨路抑制发生率。 II期G1T28-05研究中，初治ES-SCLC患者在化疗和阿替利珠单抗前使用曲拉西利。在G1T28-05、G1T28-02研究中，患者随机分配接受曲拉西利或安慰剂治疗，结果显示，曲拉西利组较安慰剂组可显著改善患者化疗体验，降低疲芳、中性粒细胞减少、贫血和血小板减少的发生率，并减少G-CSF的使用和输血。曲拉西利组和安慰剂组OS和PFS相似。 G1T28-03研究探索了拓扑替康前联合曲拉西利或安慰剂二三线治疗ES-SCLC的结果。结果显示，曲拉西利可显著降低第1周期严重中性粒细胞减少持续时间（2天 vs 7天，P＜0.0001）和严重中性粒细胞减少（40.6% vs 75.95%，P=0.016）。 吉林省肿瘤医院程颖教授牵头开展的III期TRACES研究显示，曲拉西利可显著缩短中国ES-SCLC患者第1周期严重中性粒细胞降低持续时间，该研究将在今年ASCO大会公布结果。

ES-SCLC一线治疗：III级推荐新增斯鲁利单抗+依托泊苷+卡铂4周期后斯鲁利单抗维持治疗。 ASTRUM-005研究是首个PD-1抑制剂一线治疗ES-SCLC获得阳性结果的研究，也是首个中国研究者主导的国际多中心ES-SCLC一线免疫治疗的研究。ASTRUM-005研究是一项III期随机对照研究，探索了斯鲁利单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗用于ES-SCLC患者的有效性和安全性。中期分析结果显示，斯鲁利单抗组和安慰剂组的中位OS分别为15.38个月和11.1个月，联合治疗降低死亡风险达38%，2年OS率分别为43.2%和8%。基于此，2022年4月7日，FDA授予斯鲁利单抗治疗SCLC孤儿药资格。此外，2022年3月24日，NMPA也批准斯鲁利单抗用于标准治疗失败后不可切除或转移性MSI-H实体瘤患者。

新增注释（ES-SCLC部分） 新增：SHR-1316（阿得贝利单抗）是国产的人源化PD-L1抑制剂，SHR-1316-III-301研究是一项随机、双盲、III期研究，评估了SHR-1316或安慰剂联合依托泊苷和卡铂用于ES-SCLC一线治疗的有效性和安全性。 程颖教授在今年AACR大会上口头报告了III期CAPSTONE-1研究结果。462例患者被随机分配至阿得贝利单抗组（n=230）和化疗组（n=232）。截至 2021 年 10月 8 日，中位随访时间为 13.5 个月（所有患者），存活患者的中位随访时间为22.5个月，与化疗组相比，阿得贝利单抗组可明显改善患者OS，两组的中位OS分别为15.3 个月和12.8个月（HR=0.72，P=0.0017），两组的12个月OS 率分别为62.9% 和 52.0%，24个月OS 率分别为31.3%和17.2%，两组的ORR分别为70.4%和65.9%。 新增：TQB2450-111-04研究（TQB2450联合安罗替尼和化疗）、JUPITER028研究（特瑞普利单抗联合化疗）、BGB-A317-312研究（替雷利珠单抗联合化疗）等免疫检查点抑制剂联合化疗的III期研究已经结束入组，期待结果公布。

注释新增（复发SCLC部分） ALTER1202使安罗替尼（用于SCLC）成为中国首个在中国获批的小分子TKI。今年指南更新了ALTER1202研究多个亚组结果，安罗替尼能够改善各亚组无进展生存期（PFS），也能够改善既往接受胸部放疗患者的OS。   此外，在一项IB期研究中，安罗替尼联合PD-L1抑制剂TQB2450用于实体瘤患者也观察到了初步疗效，在6例经多线治疗的SCLC中有4例获得部分缓解（PR）。研究提示，两类药物协同可通过调控免疫微环境进一步提高SCLC获益。

新增注释（局限期小细胞肺癌） 免疫治疗在局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）也进行了初步探索。STIMULI研究是一项II期临床研究，探索了LS-SCLC放化疗之后纳武利尤单抗联合伊匹木单抗巩固治疗的疗效，结果显示，联合治疗未改善患者PFS和OS，但OS亚组分析发现，超分割放疗患者有OS获益的趋势。正在进行的其他免疫治疗与放化疗联合治疗的研究包括ADRIATIC研究、SHR-13-III-302研究、MK 7339-013、KEYLYNK-013研究。

小结

• 2022版CSCO SCLC诊疗指南秉承兼顾证据与可及性的原则，继续发挥SCLC临床珍疗的工具用书作用，规范我国SCLC临床诊疗行为，改善我国SCLC患者预后。

• 2022版CSCO SCLC诊疗内科部分在局限期、广泛期和复发SCLC等几个方面进行了更新。

• 本次更新将中国研究者在SCLC领域的最新研究成果写入指南，使SCLC指南充分体现“中国制造和中国特色”，符合我国SCLC诊疗实际，同时也涵盖了国际研究最新结果。

• 随着SCLC发生机制的研究及免疫治疗、多靶点抗血管药物在SCLC中取得突破性进展，SCLC已建立新的治疗格局。