摘 要
目的：具有磨玻璃样阴影成分的非小细胞肺癌比具有同等实性结节的肺癌预后更好。然而，磨玻璃样阴影成分对预后的影响尚不清楚。因此，我们旨在评估磨玻璃样阴影成分在实性成分为主的IA期非小细胞肺癌中的重要性。
方法：我们回顾了543例手术切除的实性成分为主的c-IA期非小细胞肺癌病例，这些肺癌被定义为在计算机断层扫描上实性比≥0.75的肿瘤。将患者分为2组:0.75≤实性比<1 (n=126)和实性比为1 (n=417)。比较两组患者的预后。
结果：在543例病例中，多变量分析显示纯实性是总生存率较差的预测因子（风险比，2.051；95% 置信区间，1.044-4.028）。与部分实性组相比，纯实性组与c-IA2期的低生存率相关(5年总生存率:91.5% vs 76.8%，危险比为2.942；95%置信区间，1.402-6.173；无复发生存率:89.0% vs 68.8%，风险比，3.439；95% 置信区间，1.776-6.669）和 IA3（5年总生存率：93.5% vs 63.0%，风险比，5.110；95% 置信区间，1.607-16.241；无复发生存率：80.5% vs 54.1%，风险比，2.789；95% 置信区间，1.290-6.027）。
结论：磨玻璃样阴影成分对实性占优势的c-IA期非小细胞肺癌患者的预后有影响。因此，c-IA期非小细胞肺癌应分别评估磨玻璃样阴影肿瘤和纯实性肿瘤。
前 言
具有磨玻璃(GGO)成分的早期非小细胞肺癌(NSCLC)的预后优于具有同等大小的实性结节的患者。这表明GGO成分本身的存在可能是一个有利的预后指标，并且具有和不具有GGO成分的NSCLC之间可能存在一些生物学差异。Hattori等人证明，肿瘤最大径只能应用于放射学上具有纯实性外观的肺肿瘤，而肿瘤最大径和实性成分大小对于放射学上具有部分实性外观的肿瘤都没有预后价值。据报道，在病理IA期腺癌中，GGO成分比同等大小的实性结节是更好的预后指标。此外，具有小GGO成分的cN0早期肺腺癌比具有相同大小的纯实性腺癌预后更好。
根据目前的第八版TNM分类，胸部CT上的GGO成分和病理学研究中的贴壁性成分被视为非侵入性成分，在确定肿瘤直径时，它们被排除在外。然而，在这种情况下，新的临床分期不能区分放射学部分实性肿瘤和没有GGO成分的实性瘤。因此，它们将保持在相同的临床T分期中，除非观察到实性成分的大小。两者之间的肿瘤学差异在我们的日常实践中是显而易见的，这可能导致根据当前TNM分期分类的分期迁移。然而，一个小的GGO成分对以实性为主的非小细胞肺癌预后的影响尚不清楚。为了解决这个问题，我们根据第八版临床TNM分期分类，基于小规模NSCLC病例中存在小GGO成分评估临床病理特征和预后的差异。
材料和方法
研究人群
从2008年1月到2014年12月，我们回顾性评估了865例完全手术切除的临床(c)IA期非小细胞肺癌患者。其中，543名患者为实性成分为主的c-IA期非小细胞肺癌，其被定义为在薄层CT上实性比(CTR)为≥0.75的肿瘤。我们排除了实体瘤直径≤5 mm(cT1mi)、接受过术前治疗以及在过去5年内有肺癌手术史的患者。此外，37例实性部分难以测量的病例被排除在研究之外。我们回顾了每位患者的医疗记录，并根据第八版TNM分类对我院的临床分期进行了重新分类。这项回顾性审查是在Juntendo大学医学院机构审查委员会批准的授权弃权下进行的。
薄层计算机断层扫描的放射学评估
对于所有患者，作者(Y.W .，A.H .，T.M .和K.S .)回顾了术前薄层CT扫描的结果。术前根据薄层CT扫描结果确定肿瘤大小。在没有锐化过滤器的肺野条件下，实性成分的大小被记录为单个轴向平面上的最大直径。此外，随后在我们研究所使用2毫米准直仪通过薄层CT扫描评估所有肿瘤以估计GGO的大小。肺窗平面为500-700H，窗深为1000-2000H，标记为“肺窗”；窗平面为30-60H，窗深为350-600H，标记为“纵隔窗。”CTR定义为薄层CT上实变最大径与肿瘤最大径的比值。在多个实性成分的情况下，以实性成分直径最大的病灶作为测量值。与以往的CT图像相比，GGO成分的突然出现或快速增加被判断为炎症而不是肿瘤。为了评估小GGO成分的预后影响，我们将CTR≥0.75的肿瘤分为2组:接近纯实体(0.75≤CTR<1.0，图1，A)和纯实体(CTR=1.0，图1，B)肿瘤。纯实性肿瘤被定义为在薄层CT上仅显示实变而无GGO的肿瘤。因为本研究的目的是评估小GGO成分对预后的影响，所以只有纯实体瘤和实性成分占优势的患者(0.75≤CTR=1.0)被包括在内。CTR<0.75的所有NSCLC肿瘤都被排除在研究之外。
关于临床淋巴结评估，回顾了所有肿瘤的术前薄层CT和正电子发射断层扫描的最大标准化摄取值(SUVmax)。临床N0表明CT上无肿大淋巴结或正电子发射断层扫描上无吸收。我院临床N0患者术前未采用纵隔淋巴结分期的侵入性方法，如纵隔镜检查或支气管内超声引导下经支气管针吸活检。
统计分析
描述性统计用于总结纳入患者的基线特征。基线特征表示为连续变量的平均值(标准差)或中位数(四分位间距)和分类变量的绝对计数(百分比)。使用独立样本t检验或卡方检验来比较每个因素。使用回归多重插补法进行插补法，这是一种迭代插补法，其中每个部分观察变量根据所有观察变量和插补变量进行回归。关于Cox比例风险模型，选择临床相关的预后分类和连续变量，即年龄、性别、吸烟情况、实性成分大小、GGO成分的存在、癌胚抗原、SUVmax、淋巴血管侵犯和病理阳性淋巴结，并用于预测显著的生存预后因素。
相关性检测以95%置信区间(CI)的风险比(HR)报告。在使用Schoenfeld residuals确认没有重大偏离比例假设后，使用Cox比例风险模型进行多变量分析，以确定肿瘤学结果的重要预后因素。多变量分析中包含的变量是根据它们以前作为结果预测因素的作用、它们的可用数据以及它们作为混杂因素的潜在作用来选择的。
使用Kaplan-Meier方法估计总生存率(OS)和无复发生存率(RFS),并使用log-rank检验对不同组进行比较。手术切除的日期被设定为起点，死亡、复发或最后一次随访的日期被设定为终点。最后一次随访日期是2019年12月。为了评估复发特异性死亡率，采用了Fine and Gray’s竞争风险模型，因为其最终的死亡可以精确地归因于肺癌相关的死亡率。所有分析均采用SPSS Statistics 26 (SPSS Inc，Armonk，NY)进行。
结 果
患者特征
表1总结了患者的总体临床病理特征。126例(23%)为实性为主的部分实性(0.75≤CTR<1.0)和417例(77%)纯实性(CTR=1.0)肺肿瘤。两组的临床病理特征在性别、吸烟年限、癌胚抗原、CT实性成分大小、SUVmax、病理淋巴结侵犯、病理分期、淋巴血管侵犯等方面有显著性差异(P<0.01)。表E1显示了接近纯实性和纯实性组之间腺癌主要成分的细节。
术后生存结局
543例患者术后事件中，在观察期间有140例（近纯实性组11例，纯实性组129例）死亡，122例（近纯实性组10例，纯实性组112例）复发。543例患者的5年OS和RFS分别为76.7%和69.4%。关于多变量分析，年龄、纯实性表现、癌胚抗原滴度、淋巴浸润和病理性淋巴结阳性被认为是较差生存率的独立重要临床预测因素(表2)。如图2所示，5年OS和RFS揭示了放射学纯实性瘤和以实体为主的部分实性瘤之间的显著差异(5年OS，71.8% vs 92.8%，HR，4.060；95% CI，2.193-7.516[图2，A]；5年RFS，63.8% vs 88.1%，HR，3.620；95%CI, 2.195-5.969[图2，B])。整个人群的中位随访时间为74个月。关于完全回归分析，只有病理性淋巴结阳性是更差RFS的预测因子(表E2)。
在每例c-IA期中纯实性组和接近纯实性组之间的生存结果
在多变量分析方面，我们进一步评估了c-IA期NSCLC中的这些重要变量是否也能预测第八版TNM分期分类中定义的每种CT分类的预后。当我们基于GGO成分的存在评估肿瘤学结果时，实性占优势的部分实性和纯实性组之间的5年OS和RFS有显著差异。实性组与c-IA2期和c-IA3期的低生存率相关(5年OS:[图3b]c-IA2期，91.5% vs 76.8%，HR，2.942；95% CI，1.402-6.173[图3，C]，c-IA3期，93.5% vs 63.0%，HR，5.110；95% CI，1.607-16.241；5年RFS:[图3，E]c-IA2期，89.0% vs 68.8%，HR，3.439；95% CI，1.776-6.669[图3，F]，c-IA3期，80.5% vs 54.1%，HR，2.789；95%CI, 1.290-6.027)。当预后分析仅限于腺癌和鳞状细胞癌时，在c-IA2期和c-IA3期的部分实性组和纯实性组之间也观察到了类似的显著差异(图E1)。即使在p-IA期中，实性和非实性组之间的OS和PFS也有显著差异(图E2)。关于手术对c-IA2期和c-IA3期生存率的影响(在接近纯实性或纯实性组)，肺叶切除术和亚肺叶切除术之间没有显著差异(图E3)。考虑到肺切除史、多种合并症和低心肺功能，c-IA3期亚肺叶切除术的原因是不确定的。
纯实性组和接近纯实性组中每例c-IA期之间的生存结果
在我们对纯实性组和接近纯实性组患者的OS和RFS的评估中(图4)，新的临床T分期显著影响OS(T1a，89.3%；T1b，76.8%；T1c，63.0%)(图4a)和RFS(T1a，85.7%；T1b，68.8%；T1c，54.1%)(图4c)，中位随访时间为72个月。尽管对T分期进行了修订，但在几乎纯实性组的T分期中，未观察到OS(图4b)和PFS(图4d)的显著差异。如果肿瘤有少量GGO出现，且中位随访时间为80个月，则5年OS优于90%(T1a，100%；T1b，91.5%；T1c，93.5%)(图4，B)。
讨 论
本研究评估了c-IA期实性占优势的非小细胞肺癌中小GGO成分的预后意义。这是第一项针对大量患者和长期随访的GGO成分的研究。在目前的研究中，我们发现在c-IA期非小细胞肺癌中，含有少量GGO成分的实性占优势的实性瘤比纯实性瘤有更好的生存率(视频1)。我们的研究总结如图5所示。与纯实性肿瘤患者相比，GGO成分少于总肿瘤大小25%的肿瘤患者病理分期较低，5年OS和PFS明显较好。在我们包括其他重要预后因素的多变量生存分析中，这种与具有少量GGO成分的肿瘤患者生存率提高的强相关性也很明显。
第八版TNM肺癌分期根据影像学实性成分大小定义了一个新的临床分期系统，并排除了GGO成分。然而，本研究的结果与目前一致的肺癌分期形成对比。在这项研究中，少量GGO成分的存在是整个队列中一个独立的显著预后因素，在c-IA2期和c-IA3期的纯实性组和接近纯实性组之间OS和RFS有显著差异。此外，Hattori等人报告说，肿瘤最大径和实体成分大小都不是部分实性瘤患者的预后因素。从GGO存在的角度来看，每个T分期中的生存结果清楚地表明GGO和实性瘤病例的阶段迁移。Aokage等人提出了一种临床T分类，该分类考虑了GGO成分，以准确预测浸润直径小于3cm的肺癌患者的预后。另一项研究也建议将GGO成分识别为一个新的临床T分期依据，并将c-T1a的所有GGO结节归类为一个新的临床T分期。在这项研究中，不考虑T分期的亚分类，小GGO出现与90%以上的高生存率相关。相比之下，在实性组中，每个临床期的亚组的生存结果显著恶化。因此，对于具有或不具有GGO成分的肺癌患者，其临床病理特征或肿瘤学结果应分别讨论，并且肿瘤最大径应仅适用于放射学上纯实性的非小细胞肺癌。
从病理学的角度来看，GGO成分对应于贴壁性腺癌成分，并且贴壁性生长成分的较高百分比与较低的复发风险相关。先前的一份报告表明，在每类c-IA期腺癌中，贴壁性成分的存在与无贴壁性成分组之间存在显著预后差异。然而，Miyoshi等人报告说，是否存在贴壁性性成分不会影响预后，并且包括放射学GGO成分在内的病理结果反映了预后。
根据一些日本前瞻性试验，包括我们研究人群在内的CTR>0.5的放射学纯实性和部分实性肿瘤都属于放射学浸润性非小细胞肺癌。然而，纯实性肺癌的肿瘤发生和组织学特征可能与含有少量GGO成分的部分实性肺癌完全不同，尽管实性成分的大小不同。这些发现得到了肿瘤学结果的支持，肿瘤学结果显示部分实性肿瘤比纯实性肿瘤术后淋巴结受累和淋巴血管侵犯或晚期疾病的可能性明显更低。在我们的研究中，EGFR突变阳性病例在接近纯实性组中明显比在纯实性组中更频繁。研究人员提出，有无GGO成分的非小细胞肺癌在生物学上是不同的。一般来说，原位腺癌和微浸润腺癌被认为是逐步发展为浸润性腺癌，这种发展在放射学上对应于GGO结节实性成分大小的增加。然而，一些实性结节可能不遵循这种逐步进展，而是起源于新的浸润性腺癌。我们认为纯实性肿瘤并非起源于原位病灶，而是从一开始就具有侵袭性，而在出现时包含甚至一小块原位区域的肿瘤必定起源于原位成分，并且通常比不包含原位成分的肿瘤侵袭性低。需要进一步的研究来阐明影像学浸润性肺癌和分子数据之间的相关性，并从遗传学的角度确定具有和不具有GGO成分的肿瘤之间的病因学差异。
关于病理淋巴结状态，纯实性组中病理阳性淋巴结的发生率明显高于接近纯实性组。在这项研究中，我们通过薄层CT和正电子发射断层扫描CT严格评估临床淋巴结分期。如果在肿瘤中发现少量GGO成分，例如接近纯实性，则淋巴结转移相对较少，可能不需要术前淋巴结诊断。另一方面，在纯实性瘤的情况下，即使在c-IA期，淋巴结转移的频率也超过20%；因此，术前侵袭性淋巴结诊断可能是必要的。
研究限制
这项研究存在一些局限性。首先，只使用了单一机构数据库。其次，对于评估GGO大学的最佳方法没有达成共识。相比之下，有几种类型的部分实性肺肿瘤，由于存在散在实变、岛状实变或GGO样机化肺炎，其测量值不能一致。与部分实性肿瘤中实性成分大小的不可靠测量相比，在薄层CT扫描上识别GGO的存在或不存在是简单的、可重复的和具有预后价值的，这将有助于将来确定T分期。最后，这项研究具有回溯性，研究结果需要外部验证才能得到国际上的确认。
结 论
薄层CT上的小的GGO成分对强显性c-IA期NSCLC患者的预后有很大影响。有少量GGO的肿瘤，即使在相同的临床分期，也需要重新考虑与纯实性肿瘤不同的新的T分期。虽然我们的研究结果需要外部验证，但它们似乎对提高我们对小型非小细胞肺癌的预后有重要意义和临床意义。
（翻译及审校：邱鸿彬、徐聪聪）
原文链接：http://www.xxwk.net/archives/983
