多原发性肺癌诊疗的研究进展

来源期刊： 中国胸心血管外科临床杂志 | 2022, 29(1): 127-132

作者：孙芩玲 , 黄云超 , 赵光强 ,  叶联华

关键词：多原发性肺癌 诊断 治疗 综述

多原发性肺癌（multiple primary lung cancer，MPLC）是指在同一患者肺内同时或先后发生 2 个或 2 个以上原发性恶性肿瘤。随着高分辨率胸部成像系统和肺癌筛查项目的应用，越来越多 MPLC 被检出。1924 年，Beyreuther ^[1]首先在 1 例肺结核患者中发现并报告了 2 种不同的肺癌；最普遍接受的是由 Martini 和 Melamed 提出的分类标准^[2]。多个原发性恶性肿瘤同时发生，被称为同时性 MPLC；多个原发性恶性肿瘤不同时发生，但间隔在 6 个月之间的，被称为异时性 MPLC。影像学检查对 MPLC 的鉴别及诊断有重要意义，临床上常用胸部 CT^[3]。MPLC 的治疗原则不同于肺内转移癌和复发癌，MPLC 一旦确诊，情况允许时多建议尽早手术^[4]。随着临床诊断技术的不断发展，MPLC的诊疗水平得到大幅度提高。因此，探讨MPLC的诊断和治疗研究情况，对于临床具有重要指导意义。

1   多原发性肺癌的诊断

同时性 MPLC 的诊断要点：（1）不同病灶之间相互独立；（2）不同病灶的组织学类型不同；（3）若组织学的类型相同，则进一步辨别多个病灶的解剖区域，多个病灶共同引流区域应无肿瘤累及，并且诊断过程中无肺外转移问题，不同病灶解剖区域不同。异时性 MPLC 的诊断要点：（1）不同病灶组织学类型不同；（2）原位癌引起的新病变，或另一个肺叶或另一个肺出现第二肿瘤；（3）排除了在这两种肿瘤中常见的肺外转移和淋巴扩散^[2]。常规的检查手段包括影像学检查和分子生物学检查。

1.1   影像学诊断

随着诊断技术的发展，肺部疾病的检出率越来越高，越来越多的双侧多发肺癌同时被检出。CT 是常用的影像学手段，但在 CT 上发现的高度怀疑为恶性的双侧肺癌有可能被视为转移性疾病。因此，初次 CT 扫描发现的对侧第二个肿块在初次手术后可能有不同的处理措施，许多患者可能被剥夺了潜在的治愈机会。根据目前建立的 MPLC 诊断标准，越来越多的研究^[5-9]表明，MPLC 患者在手术治疗后的生存率有希望获得明显改善，但很少有研究涉及双侧多原发性肺癌（BMPLC）。因此，对 BMPLC 患者建立良好的治疗管理是非常必要的；此外，对于这些多发的肺癌，特别是对侧癌组织的最佳切除范围，手术选择仍存在争议^[10-11]。对肺癌进行阶段分类，可以对患者的癌症情况进行一致的定义，并为比较结果提供基础，是必不可少的^[12]；然而，困难的是在诊断为原发性肺癌时如何全面地重新分期双侧多发癌。

多层螺旋 CT 在诊断 MPLC 时具有高空间分辨率和高密度分辨率的优势，能够对结节的详细征象进行有效的鉴别诊断。值得提出的是，临床经验表明，与正电子发射计算机断层显像（PET-CT）比较，胸部 CT 在 MPLC 的诊断中具有更好的应用价值，这是因为 PET-CT 应用于 MPLC 诊断时，无法更好地排除无代谢增高的、无实性成分的磨玻璃样结节^[13]。Dijkman 等^[14]在 2010 年首次报道了标准化摄取值（SUV）可用于诊断同时性MPLC，该研究共纳入 37 例患者（21 例转移性肺癌，16 例第二原发癌），发现第二原发癌患者的 SUV 为 58%，明显高于转移性肺癌患者的 28%（P<0.001）。Kosaka 等^[15]研究纳入了 75 例同时性多原发癌和 296 例转移癌，表明大多数转移性病变的 SUV 范围为原发肺癌患者的0.5~2倍。最新研究^[16]表明 2 个肿瘤之间的 SUVmax 比值可能有助于将MPLC与转移癌区分开，但是目前样本量不足，还需要多中心的大样本来进行研究。CT和广泛的肺癌筛查使多发性肺腺癌的检出率增加。当存在多个肿瘤时，区分 MPLC 和肺内转移的单个癌是很重要的，因为肺内转移的单个癌单靠全身治疗可能会受益，而 MPLC 患者接受手术治疗可能会延长生存期。肺部多发癌中相当一部分小结节由于直径较小、位置较深或密度较小，易造成行胸腔镜手术时的触诊定位困难，而影响手术方式的选择，导致手术时间延长，给主刀医生带来困难，给患者增加不必要的痛苦。目前，完整切除病灶是同时性 MPLC 的首选诊疗方法^[17]；而病灶的术中准确定位是手术成功的关键，术前胸部 CT 引导下的 Hook-wire 定位辅以胸腔镜手术活检，是一种定位准确且安全有效的方法^[18]。

多灶性肺癌肺转移与 MPLC 的鉴别主要依靠形态学方法，组织学诊断标准如下：（1）癌症之间间隔 4 年，没有任何癌症的全身转移；（2）存在不同组织学的肿瘤，包括不同组织学类型和不同分子遗传特征的肿瘤或分别来自原位癌灶的肿瘤^[19-20]。尽管存在困难，但区分原发性肺癌和转移性肺癌仍然至关重要，因为这两种类型肺癌的长期生存率明显不同。转移性肺癌，尤其是多发性转移癌，预后极差，不宜切除。另一方面，大多数 MPLC 患者在早期有不同的病变；同期 MPLC 术后 5 年生存率高达 75.8%^[21]。因此，正确诊断 MPLC 是正确治疗的关键。2013 年美国胸科医师学会（ACCP）的诊断标准中引入了分子遗传学诊断，但由于缺乏有效的分子标记物，限制了其临床应用。因此，迫切需要对 MPLC 患者进行全面的表型和基因型分析。

1.2   分子生物学辅助诊断

在影像学检查基础上，为了更好地确定肺部多种病变之间的关系，有研究^[22-23]提出使用新型分子检测的替代方法，如免疫组织化学和分子分析，应用分子遗传学方法鉴定肿瘤标志物有助于 MPLC 的准确诊断。潜在的肿瘤生物标记物包括等位基因杂合性缺失（LOH）标记和特异性基因突变。肿瘤分子生物学的最新进展发现了一些候选标记物，如 p53 和表皮生长因子受体（EGFR）基因^[24-25]可用于 MPLC 的诊断。在蛋白质水平上，据文献^[26-27]报道有 4 种与癌症相关的蛋白质（p53，p16，p27 和 c-erbB2）在 MPLC 中差异表达，这 4 种蛋白质的表达比率超过 90%，将可诊断 MPLC。此外，一些基因已被证实是非小细胞肺癌（NSCLC）的驱动基因，包括间变性淋巴瘤受体酪氨酸激酶（ALK）、V-AKT 小鼠胸腺瘤病毒癌基因同源物 1（AKT1）、B-Raf 原癌基因、丝氨酸/苏氨酸激酶（BRAF）、V-ERB-B2 禽红细胞白血病病毒癌基因同源物 2（ERBB2）、Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）和磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸 3-激酶，催化亚单位 α（PIK3CA）^[28-31]。有研究^[32]结果表明，KRAS 和 EGFR 基因突变经常在多灶性肺腺癌患者中随机发生；EGFR 和 KRAS 联合突变模式分析可能有助于 MPLC 的诊断和分类，从而有助于制定治疗策略。也有研究^[33]认为，无论是单独还是与 p53 一起，EGFR 突变都是 MPLC 克隆起源鉴别诊断的潜在生物标志物，特别是在具有类似组织病理类型的病例中。

转录因子 p53 在 DNA 损伤后被激活，参与细胞周期调控、诱导凋亡和 DNA 修复。然而，突变形式的 p53 不能有效地保留这些特殊功能。在大约 50% 的 NSCLC 患者中观察到，p53 基因突变或过度表达是一个不利的预后因素^[22]。而且 p53 作为 NSCLC 的预后标志物已被广泛研究，大多数结果表明 p53 的改变与预后不良有关^[34]。c-erbB-2（HER-2/neu）原癌基因编码跨膜受体酪氨酸激酶，如表皮生长因子和人表皮生长因子受体 2、3 和 4，它们是 1 类受体酪氨酸激酶家族的成员；在 NSCLC 患者中经常观察到 c-erbB-2 的过度表达。在一项研究中，37% 的肺腺癌病例中发现 c-erbB-2 过表达，这些病例与较高的疾病分期和阳性的淋巴结状态有关。因此，c-erbB-2 被认为是 NSCLC 患者潜在的肿瘤进展的蛋白标志物^[35-36]。有研究^[27]发现主要有两种重要的机制：（1）发生单一克隆事件，导致肿瘤随后在 1 个或 2 个肺内扩散；（2）多个肿瘤独立地出现在致癌物损伤区域。在 MPLC 患者中，由于不同的克隆起源，组织学上相似的肿瘤之间蛋白质表达的差异更大。

这些分子标志物有利于不同肺癌的准确区分，可以使治疗策略合理化，改善患者的预后；但也有报道^[37]称在异位和同步原发肿瘤中存在显著的遗传特征变异。高通量测序（high-throughput sequencing），又称二代测序（next-generation sequencing technology，NGS）是近几年来发展最为有价值的分子诊断技术之一，具有通量高、速度快、样本量少、敏感度高等优点，目前已经被许多临床实验室开始用于遗传性的胚系突变（germline）和获得性的体细胞（so-matic）基因突变的检测^[38]。可以作为病理诊断的辅助手段，通过分析各癌灶的分子遗传特征，帮助区分与肺癌伴肺内转移之间的差异，减少误诊的发生。对临床病理无法判断肺癌伴肺内转移，通过配对癌灶组织基因组突变分析，由于存在多个基因相同突变而诊断为肺癌伴肺内转移，因此认为高通量测序可以作为传统病理诊断有益的补充^[39]。一些研究^[40-42]对约 50 个基因进行高通量测序，发现如果多个肿瘤具有不同的驱动基因突变，则多个肿瘤是独立的；如果只有一个常见的驱动基因突变，则这些肿瘤将具有转移性。

2   多原发性肺癌的分期

既往大多数指南将MPLC患者按照肺癌肺内转移来分期，如果单独的肿瘤结节与原发肿瘤在同一肺叶中，则为 T3；如果位于同侧肺的不同肺叶中，则为 T4；如果位于不同侧肺的对侧肺叶中，则为 M1a。而肺癌-美国癌症联合委员会第8版癌症分期手册指出同时和异时性原发性肺癌无论肿瘤的位置如何，都应该为每个原发性肿瘤进行单独的 TNM 分期^[43]。

3   多原发性肺癌的治疗

尽管手术切除仍是 MPLC 最常用的治疗方法，但在一些问题上仍存在争议。之前的研究^[5]已经证实了肺叶切除术的良好生存结果，然而，由于缺乏一致的黄金诊断标准和前瞻性临床试验，标准的治疗 MPLC 的手术策略尚未建立。并且虽然早期肺癌筛查意识有所提高，但在确定 MPLC 的诊断和治疗选择方面的问题还没有完全阐明。根据 Martini 和 Melamed 标准，与肺内转移灶相比，MPLC 患者的手术切除有利于患者的生存，或者其生存率可与肺转移灶的分期相对应^[44]。不同手术结果的可能影响因素是患者群体和治疗方式的异质性；组织学结果是否相同似乎对 MPLC 患者的总体生存期（OS）预后没有显著影响，但是对于第二个结节的最合适的切除时机和范围，特别是涉及对侧的最佳手术选择仍然存在争议^[10-11]。

事实上最佳处理受许多因素的影响，在确定切除范围时应仔细考虑这些因素，手术切除的范围主要由医生根据手术的风险和效益平衡来决定，考虑到肿瘤的特点和患者的病情，可能存在个体间的差异。（1）同侧存在主要病灶和次要病灶的MPLC：在Ⅰ期肿瘤患者中，对侧结节采用有限的切除手术对 5 年 OS 没有负面影响；同样，一些研究^[45-46]比较肺叶切除或肺段切除第二个病灶，结果无显著差异；（2）双侧存在病灶的MPLC：根据经验，BMPLC 患者的治疗应考虑双侧根治性手术，对于晚期、术后状态良好、心肺功能良好的 BMPLC 患者，扩大切除的可能性更大；术后孤立性肺癌患者的病理分期与生存结局有很好的相关性^[47]，但对 BMPLC 患者的分类规则并不明确^[12]。在考虑最大的肿瘤直径（ pT）、最高的淋巴结转移分期（pN）和最晚期 pTNM 分期对 BMPLC 患者预后的潜在影响时，进一步的分析发现，最大的肿瘤直径（pT1）患者的 OS 明显好于 pT2 患者；然而，当使用 pT1 和 pT3 或 pT2 和 pT3 患者进行比较时，没有达到显著差异，这主要归因于非常有限的 pT3 病例；（3）存在淋巴结转移的MPLC：纵隔淋巴结受累增加了第二个结节是肺转移结节的可能性^[19]。在目前的研究中，术后病理证实的双侧组织学特征相同的 N2 病例被排除在外，pN0 最高的患者的 OS 明显好于 pN1 或 pN2 患者，但 pN1 和 pN2 没有达到显著差异。此外，Ⅰ期患者的 OS 明显好于Ⅱ 期或ⅢA 期患者，并且Ⅱ 期患者的 OS 也比ⅢA 期患者好。此外，最晚期的病理性 TNM 分期被认为是 OS 的重要预测因子^[48]。最高级病理分期作为所有原发灶的综合分期可能是可行的，腺癌是最常见的肺癌类型，具有高度的形态异质性，在所报道的 MPLC 病例中占大多数。国际肺癌研究学会（IASLC）/美国胸科学会（ATS）/欧洲呼吸学会（ERS）提出的新分类可以更好地预测MPLC预后^[49-50]，这也可以在规划第二原发性 NSCLC 的最佳手术策略时加以考虑^[51]。目前的研究显示，手术治疗被认为是治疗 MPLC 患者的最佳方式，并达到可接受的发病率和有益的生存结果。对于异源 MPLC，在大多数报道中，解剖性切除第二病变并行肺叶切除术或全肺切除术是首选手术方法，然而，在其它研究中，肺段切除或楔形切除，是治疗的主流。如果晚期肿瘤的分期合适并且患者的心肺功能允许，则可以选择手术治疗。根据最新的 ACCP 治疗指南，对同源 MPLC 和异源 MPLC 均应考虑进行根治性切除。纵隔活检和胸部影像学检查是可行的（推荐 1b 级）。无论采取何种手术方式，系统的淋巴结清扫是目前治疗的主流，它对延长肿瘤复发时间、提高生存率及明确诊断分期均具有重要意义^[13]。

立体定向放射疗法也已成为肺癌的治疗方法之一，对于 EGFR 和 KRAS 基因突变的患者，一些学者已经使用外科手术和靶向药物的组合来治疗双侧同时性 MPLC^[52]。

射频消融具有微创、恢复快、并发症少、费用低等优点^[53]。CT 引导的经皮射频消融在肺肿瘤治疗方面存在局限性，并发症的发生率很高，例如气胸、血尿和支气管胸膜瘘^[54]。为了减少这些并发症，有研究^[55]指出电磁导航引导的经皮射频消融在早期 MPLC 中的可行性。电磁导航引导的经胸壁定位系统是一种用于治疗多个原发性肺结节的新技术，可以提供准确的术前定位和实时术中导航，避免重要血管的出现并减少并发症。

人工智能作为一种诊断辅助手段，在多发性肺结节的诊断中显示出更准确和客观的结果，通过直观显示，结合 MPLC 患者的临床情况，提供了随访计划以及可能对患者更有利、更合理的治疗方法^[56]。

有研究^[57]报道，早期同时性多原发性 NSCLC和单独原发性 NSCLC 具有相似的预后。最新的专家共识^[58]建议早期的MPLC前2年每 6 个月随访 1 次，每年前 6 个月：（1）病史；（2）体格检查；（3）肺癌肿瘤标记物：NSE，SCC，CEA，糖抗原 CA125，CYFRA21-1；（4）检查项目：低剂量胸部螺旋 CT 平扫（必要时胸部增强 CT）；后 6 个月：在前 6 个月的基础上+检查项目：腹部 CT 平扫或 B 超，头颅增强磁共振成像，全身骨扫描或：（1）病史；（2）体格检查；（3）肺癌肿瘤标记物；（4）全身 PET-CT 检查。2 年以后每年复查项目与前 2 年的后 6 个月一致。

4   小结和展望

综上所述，近些年临床上越来越多地遇到具有特殊的临床病理特征和遗传特征的MPLC。全面的分子分析有助于鉴别多原发肿瘤和转移瘤。新近发展的分子和基因组学方法有可能更好地确定多发性病变之间的关系，为靶向治疗带来可能性。手术切除仍是治疗 MPLC 的首选方法，应根据肿瘤的特点和患者的状况，制定详细的治疗策略。对于那些不能忍受手术的患者，立体定向放射疗法是一种可选的治疗策略。然而，对于 MPLC 的诊断、分类和多学科管理策略仍存在争议。分子生物学技术的合理应用可以将MPLC的诊断与鉴别提高一个水平，但是在具体的应用中仍然需要考虑组织学类型、遗传学特征以及影像学特征表现等。