非小细胞肺癌术后随访中国胸外科专家共识

摘  要

外科手术是非小细胞肺癌的重要治疗手段，其术后定期随访是早期发现和治疗肿瘤复发转移或第二原发肿瘤的有效方法，可提高患者的生活质量，改善预后。本共识旨在完善我国非小细胞肺癌患者术后随访方案，为负责非小细胞肺癌患者术后随访的同道提供参考，进一步提高我国肺癌规范化诊疗水平。

正  文

肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，其死亡率位于第一位，复发转移是肺癌手术后死亡的主要原因。因此，术后的随访监测非常重要，可以早期发现和治疗复发转移或第二原发肿瘤，提高患者的生活质量，改善预后。然而，目前对非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）术后复发转移及随访策略的探讨还比较少，国内外对于 NSCLC 术后患者的随访频率和采用的检查方法还没有达成共识。为完善我国 NSCLC 术后随访方案，进一步提高我国肺癌规范化诊疗水平，撰写《非小细胞肺癌术后随访中国胸外科专家共识》显得尤为重要。参与该共识讨论、审稿的专家都具有丰富的理论知识和临床实践经验，保证了该共识的参考价值。

1   方法与证据

本共识检索了 PubMed、Web of Science、中国知网数据库及美国国立综合癌症网络（NCCN）指南[1]、中国临床肿瘤学会（CSCO）指南[2]等，分析了近年来相关文献和研究资料，结合国际现行临床指南，旨在为负责 NSCLC 术后随访的同道提供参考。本共识经 3 次专家讨论会修订并最终定稿。

2   随访策略适用人群

根治性手术后、经病理诊断为 NSCLC 的患者。

3   随访方案

病史问诊及体格检查是疾病诊疗的基本要求，也是 NSCLC 患者术后复查随访的基本要求，有助于系统了解患者病情及初步发现是否有复发、淋巴结转移等变化。有证据[3-6]表明：肺癌肿瘤标记物便于对复发进行监测，且起着关键作用，故推荐患者每次随访均进行标志物复查监测。CT 是肺癌术后最常用的临床影像学复查手段[7-9]，各大指南均推荐术后患者进行胸部 CT 复查。在全身复查中，腹部、颅脑、骨骼作为全身远处转移的高发部位，其重要性不容忽视，应作为复查重点。NSCLC 无症状脑转移患者越来越多地被发现，可能是因为颅脑磁共振成像（MRI）被越来越广泛地使用，其在检测微小病变方面优于颅脑 CT[10]，故颅脑检查以增强 MRI 为佳[11]。全身正电子发射断层成像（PET）检查在无症状复发病灶诊断上有较高的敏感度及特异性[12]。当一些良性病变（如肺不张、肺实变和放射性纤维化）在标准 CT 影像中难以与肿瘤区分时，全身 PET-CT 可以区分真正的恶性肿瘤，因此方案 B 包括两种组合：胸、腹、颅脑、骨骼逐个部位检查，或全身 PET-CT 检查，可根据患者病情、意愿、经济能力等做出选择。另外，纤维支气管镜作为侵入性有创检查，不作为常规推荐，当患者病情变化或必要时可酌情选择[13-14]，如出现术后肺不张、咯血或者术后病理提示支气管残端轻度不典型增生等。其它有创检查及细胞学检查，只有当其它影像学等无创检查无法明确病变时再择优选择。最后，循环肿瘤细胞（circulating tumor cell，CTC）[3, 15]和循环肿瘤 DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）[16-17]可能是 NSCLC 早期复发监测的有用指标，但仍限于临床研究阶段，因此不做为常规监测项目（表 1），我们期待更多的临床数据支持其预测复发的价值。肺功能检测可以作为术后肺功能剩余及锻炼恢复的检测指标。肺癌生活质量评分被越来越多的 NSCLC 随机对照试验纳入，在临床肿瘤学中变得越来越重要[21]。

表1　非小细胞肺癌术后随访方案

NSE：神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase）；SCC：鳞状细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen）；CEA：癌胚抗原（carcinoembryonic antigen）；CYFRA21-1：细胞角蛋白 19 片段（cytokeratin-19-fragment）；MRI：磁共振成像（magnetic resonance imaging）；PET：正电子发射断层成像（positron emission tomography）；EBUS：支气管内镜超声（endobronchial ultrasound）；EUS：内镜超声（endoscopic ultrasonography）；CTC：循环肿瘤细胞（circulating tumor cell）；ctDNA：循环肿瘤 DNA（circulating tumor DNA）

４   各分类患者术后随访建议

目前，手术是 NSCLC 的主要治疗方式之一，术后根据其病理分期、高危因素、基因突变等因素决定其术后的辅助治疗方案，而不同的因素及其治疗方案对其术后复发模式存在一定的影响。本共识根据患者是否接受术后辅助治疗及有无基因突变分别阐述其不同的随访方案（表 2）。对于术后辅助治疗争议较大的ⅠB 期患者，根据其危险因素（如肿瘤较差的生长方式、胸膜侵犯、脉管侵犯等），请临床医生根据具体情况决定是否进行术后辅助治疗[23-24]；对于需行辅助治疗的ⅠB 期患者，建议根据术后需辅助治疗的随访方案进行随访。

表2　各分类患者术后随访建议

EGFR：表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor）；ALK：间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase）；各类分期病情变化或必要时可加做方案 C；应鼓励患者长期戒烟[22]

4.1   原位癌

目前对 NSCLC 原位癌的复发模式研究甚少，基于临床上原位癌复发频率较低，建议患者每年进行 1 次常规全身健康查体，以胸部低剂量螺旋 CT 替代胸部 X 线片检查。

推荐：每年 1 次全身健康查体，胸部低剂量螺旋 CT 替代胸部 X 线片检查。

4.2   Ⅰ期（术后无需辅助治疗，驱动基因阴性）

在根治性手术治疗后的前 2 年内，NSCLC 复发的几率最大，尤其集中在手术后 6～8 个月和 22～24 个月，以胸部为主[25-26]。Subramanian 等[27]研究发现Ⅰ期复发患者中包括 63% 局部复发、40.5% 远处复发和 72% 的新发原发性肺癌。另外，Ⅰ期术后初次复发最常见的部位是胸部，其次是脑、骨骼和肾上腺[28-29]。而且不论 NSCLC 的分期或者有无基因突变，全身多发转移的概率依然不低，故适当的全身复查也是有必要的[30-31]。美国临床肿瘤学会（ASCO）2019 指南专家组推荐前 2 年复查频率应较高，而不是前 3 年[9]。

早期 NSCLC 患者的手术方式主要包括楔形切除术、肺段切除术和肺叶切除术。目前，不同术式对患者预后生存是否存在影响尚存争议，Tsutani 等[32]比较楔形切除术（n=93）、肺段切除术（n=56）与肺叶切除术（n=90）治疗肺内磨玻璃密度影（ground-glass opacity，GGO）为主的ⅠA 期腺癌患者的前瞻性研究发现：3 组间复发生存期差异无统计学意义（P=0.44），3 组的总生存期差异亦无统计学意义（P=0.66）。因此接受不同术式的早期 NSCLC 患者随访复查暂不作区分。另外，鉴于同时多原发 NSCLC 检查率不断增加，我们查阅文献发现Ⅰ期同时多原发 NSCLC 的 5 年总生存率和无病生存率分别为 86.1% 和 72.2%，与单独原发 NSCLC 的预后没有显著差异[33]，因此Ⅰ期同时多原发 NSCLC 患者的随访复查也暂不作区分。

推荐：① 前 2 年每 6 个月随访 1 次，每年第 1 个 6 个月方案 A，第 2 个 6 个月方案 B；② 第 2 年后每 1 年随访 1 次，每年方案 B。病情变化及必要时可加做方案 C。

4.3   Ⅱ期、ⅢA 期、ⅢB 期（T3N2M0）（术后需辅助治疗，驱动基因阴性）

NSCLC 随着分期越往后，肿瘤的复发转移概率随之升高，复发时间也相应缩短，尤其接受辅助化疗以后肿瘤复发转移的部位概率都可能发生变化，例如接受化疗患者发生颅内转移的比例更高[34-36]。有研究[11]显示鳞状细胞癌的脑转移危险率曲线在 9～15 个月内出现中等峰值。腺癌的脑和骨转移危险率曲线分别在 9～27 个月和 15～30 个月出现峰值。Ⅲ～N2 期术后化疗组和观察组的无病生存中位时间分别为 32 个月和 20个月，远处复发的最常见部位是颅脑[37]。而更频繁的影像学检查有助于更早地发现无症状复发[38]。

推荐：① 前 2 年每 3 个月随访 1 次，每年前 3 个 3 个月方案 A，第 4 个 3 个月方案 B；② 第 3～4 年每 6 个月随访 1 次，每年第 1 个 6 个月方案 A，第 2 个 6 个月方案 B；③ 第 4 年后每 1 年随访 1 次，每年方案 B。病情变化及必要时可加做方案 C。

4.4   术后无需辅助治疗，表皮生长因子受体（EGFR）阳性

根据最新研究[39]，以病理生长方式作为风险因素，可将肺腺癌分为 3 种亚型：低度恶性亚型（贴壁为主型腺癌）、中度恶性亚型（乳头状或腺泡状腺癌）和高度恶性亚型（实性或微乳头状腺癌）。ⅠA1～ⅠB 期中度恶性亚型患者中，EGFR 突变阳性和阴性的 5 年无复发生存率（recurrence-free survival，RFS）相近（分别为 88.4% 和 90.1%），而ⅠA1～ⅠB 期低度恶性亚型患者无需根据 EGFR 突变加以区分，总体 5 年 RFS 高达 98.5%。高度恶性亚型且 EGFR 突变阳性患者的随访将在“4.5 术后需辅助治疗，EGFR 阳性”章节中讨论。综上，对于中度和低度恶性亚型患者不管 EGFR 突变与否，其 5 年 RFS 相近且较高，一般无需进行术后辅助治疗，故无需增加其随访频率。因此对于术后无需辅助治疗、EGFR 阳性的患者，可参考Ⅰ期（术后无需辅助治疗，驱动基因阴性）的随访方案。

推荐：同Ⅰ期（术后无需辅助治疗，驱动基因阴性）随访方案。

4.5   术后需辅助治疗，EGFR 阳性

据文献[40]报道，EGFR 阳性接受酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）辅助治疗的患者与接受辅助化疗的患者术后复发的模式存在差异，TKI 辅助治疗转移部位最常见于中枢神经系统，高峰期在 24～36 个月；辅助化疗最常见的是颅外转移，高峰期在 9～15 个月；而 TKI 辅助治疗颅外转移高峰期在 24～30 个月，辅助化疗颅内转移高峰期在 12～18 个月。EGFR 阳性接受辅助术后化疗的 NSCLC 患者初次复发的中位时间为术后 19（95%CI 16.63～21.37）个月，胸部、脑、骨骼、腹部和颈部复发率分别为 69.0%、20.8%、20.8%、7.1% 和 6.6%[41]。在另一项研究[42]中，以培美曲塞为基础的治疗最常见的转移部位是胸腔内。与接受化疗的患者相比，接受 TKI 治疗的患者脑转移更为常见，脑转移的中位时间为 12.0 个月。此外，ⅠA1～ⅠB 期高度恶性亚型患者中 EGFR 突变阳性的 5 年 RFS 劣于突变阴性（分别为 43.8% 和 91.6%），高度恶性亚型患者其生长方式类型为微乳头型或实体型[39]，往往需要术后辅助治疗，故将此部分患者纳入该方案。尽管 EGFR 阳性术后不同辅助治疗存在不同复发模型，但总体都呈现较高的胸部[35]和颅脑复发率[40]，为了提高术后复查的检出率及延长患者生存时间，可将两者综合考虑拟出更全面的复查方案。

推荐：① 前 3 年每 3 个月随访 1 次，每年前 3 个 3 个月方案 A，第 4 个 3 个月方案 B；② 第 4～6 年每 6 个月随访 1 次，每年第 1 个 6 个月方案 A，第 2 个 6 个月方案 B；③ 第 6 年后每 1 年随访 1 次，每次方案 B。病情变化及必要时可加做方案 C。

4.6   间变性淋巴瘤激酶（ALK）及其它少见突变

EGFR、ALK、鼠类肉瘤病毒癌基因（KRAS）突变患者常见转移部位与驱动基因阴性患者类似，均为胸部、颅脑、骨骼和腹部[43-44]。无吸烟史、ALK 或C-ros 原癌基因 1-受体酪氨酸激酶（ROS1）融合突变阳性的 NSCLC 患者中位无病生存期往往比融合突变阴性患者短（28.0 个月 vs. 33.9 个月，P=0.128），但其首个复发部位没有显著差异[45]。在另一项研究[46]中，不论分期早晚，无吸烟史的 ALK 阳性患者的 5 年复发风险比阴性患者增加了 1 倍，ALK 阳性也与更高的脑和肝转移风险有关。另外，在ⅠA 期 NSCLC 根治性切除术后的患者中，ALK 阳性与更高的疾病复发风险相关（adjusted hazard ratio=2.64，95%CI 1.08～6.44）；而且 ALK 阳性患者局部淋巴结复发率高于 ALK 阴性患者（83.3% vs. 28.6%，P=0.031）[47]。最后，尽管在相关报道中 ALK 融合突变在早期可切除的 NSCLC 患者中的预后意义存在争议，但仍有较多证据支持 ALK 融合突变患者具有高复发风险，与 EGFR 突变患者类似。有关鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B1（BRAF）突变研究中，在接受铂类化疗的情况下，携带 BRAF V600E 突变患者的无进展生存期（progression-free survival，PFS）较非突变患者短（4.1 个月 vs. 8.9 个月，P=0.297）；一线化疗的 BRAF 突变和 EGFR（5.6 个月 vs. 5.8 个月，P=0.277）或 KRAS（5.6 个月 vs. 4.7 个月，P=0.741）突变患者之间的缓解率和 PFS 相似；BRAF V600E 突变阳性患者的 PFS 较阴性患者短（5.2 个月 vs. 6.4 个月，P=0.561）[48]。有关 ERBB2（HER2）突变的研究[49]亦提示，HER2 突变的 NSCLC 患者具有很高的肺和骨转移率。此外，有研究[50]发现高水平间质表皮转化因子（MET）扩增也与较短的生存期有关（P<0.001），NSCLC 患者中存在 MET 外显子 14 突变会带来更差的预后[51]。酪氨酸激酶受体基因（RET）重排的 NSCLC 患者具有恶性程度更高的病理生长类型，且更容易发生淋巴结转移，但现有研究样本量均较小[52]。神经营养性受体酪氨酸激酶（NTRK）基因融合的相关研究暂未发现其对预后的影响。综上，ALK 及其它少见突变总体上对 NSCLC 患者表现出较差的预后，故在复查随访上应当适当增加随访频率及部位。

推荐：① 术后无需辅助治疗：在Ⅰ期（术后无需辅助治疗，驱动基因阴性）基础上适当增加随访频率；② 术后需辅助治疗：同 EGFR 阳性，术后需辅助治疗的随访方案。

如果同时存在Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期多原发NSCLC，则以最高分期为准，制定随访计划。

5   总结

此共识仅针对 NSCLC 根治术后无症状患者，在该随访策略的基础上应鼓励患者长期戒烟[27]，患者在随访期间出现的任何不适都应及时就诊，以免延误病情。在随访中若发现病情进展则按病情需要进一步检查治疗。我们也期待有更多的临床研究结果，尤其是国内数据，来进一步完善术后随访策略，最终转化为患者的生存获益。

免责声明：本文中公布的临床实践专家共识内容由专家组成员依据现有医学证据及实践经验共同讨论形成，以为相关人员作出术后随访策略提供参考。其中的内容可能不够全面或不够充分。医学知识发展迅速，在本共识产生到发表期间均可能出现新的证据，而这些可能并没有体现在本共识中。专家组对因使用本共识内容而造成的或与之相关的任何人身伤害或财产损失，或任何错误或遗漏不承担任何责任。