胸腺癌——国际胸腺恶性肿瘤兴趣小组的胸腺癌工作组关于最近发展的简明多学科更新

摘 要

胸腺癌是一种罕见的恶性肿瘤,通常发生在出现在血管周的(前)纵隔。这些肿瘤通常是侵袭性的,晚期常见,并且通常表现为侵袭性。这些肿瘤的少见、癌亚型的多样性以及缺乏独特的形态学和免疫表型特征阻碍了研究。尽管存在这些挑战,但在诊断成像、手术方法、全身治疗和放射治疗技术方面已经取得了进展。WHO胸腺上皮肿瘤分类已于2021年更新,在2017年美国癌症联合委员会/国际癌症控制联盟的第8次肿瘤淋巴结转移分期包括了胸腺癌。越来越多的分子改变提供了对这些肿瘤发病机制的更多了解,并潜在地允许使用新的靶向治疗。放射疗法、化学疗法和免疫疗法的新方法正在评估中。包括国际胸腺恶性肿瘤兴趣小组、欧洲胸外科医师协会、日本、中国和韩国胸腺协会在内的国际协会在组织和开展多机构临床研究中发挥了关键作用。在此,我们回顾了胸腺癌诊断和治疗的当代多学科观点。

介 绍

胸腺癌是一种罕见的恶性肿瘤,通常发生在血管周的(前)纵隔。这些肿瘤通常具有局部侵袭性,并在晚期出现。由于少见,临床研究仅限于病例报告和小系列。这些限制不允许大规模的前瞻性研究或仅招募胸腺癌患者的临床试验。因此,缺乏标准化的诊断评估和治疗方法,临床管理可能具有挑战性。对这种罕见疾病的大规模研究只有在多机构的共同努力下才是可行的。此类研究的最近一个例子是针对胸腺上皮肿瘤(TET)的癌症基因组图谱(TCGA)计划,该计划评估了来自20个机构的117名患者的肿瘤样本,包括10名胸腺癌患者。该研究发现了TET的重要分子变化,为后续的多项研究奠定了基础。

国际胸腺恶性肿瘤兴趣小组(ITMIG)由对TET基础、临床和转化研究感兴趣的放射学家、胸外科医生、病理学家、医学肿瘤学家、放射肿瘤学家和神经学家组成。这种多学科的努力导致了大规模的国际数据收集,从而允许临床研究、临床路径的标准化,并为肿瘤淋巴结转移(TNM)分期提供数据基础。此外,2021年世界卫生组织TET分类提供了对受试者组织学亚型的更深入的审查。此外,2017年出版的第8届美国癌症联合委员会(AJCC)/国际癌症控制联盟(UICC) TNM分期手册是一个有价值的资源,现在还包括胸腺癌。然而,由于一些临床和试验方案仍然使用Masaoka-Koga分期,一些文献仍然报道了该分期系统。图1说明了Masaoka-Koga分期和TNM分期之间的关系。

这份手稿是胸腺癌的诊断和管理的多学科更新和最近发展的回顾。

胸腺癌的流行病学和临床特征

据报道,胸腺癌的发病率在0.07- 0.38/100000/年。日本2020年发表的一项研究证实了这一结果,该研究利用了基于医院的癌症登记处的国家数据库,得出的胸腺癌发病率为每100,000人-年0.29例。ITMIG发起的多机构放射学数据库研究也于2020年发表,发现胸腺癌占所有孤立性纵隔病变的5.6%。此外,该研究表明,在血管周前纵隔中,胸腺癌是仅次于胸腺瘤、良性囊肿和淋巴瘤的第四大常见孤立性病变。占该区域所有孤立病灶的7.5%。该疾病发生在中位年龄为54至65.5岁的患者中,尽管报道的年龄范围较宽(12至96岁)。患者通常为男性。

在诊断时,胸腺癌通常较大且具有浸润性,平均或中值肿瘤大小为5.4至8.7 cm(范围为2.1至19cm)。因此,患者通常表现出对血管周或可能的内脏(中)纵隔(如支气管和上腔静脉(SVC))周围结构的肿块效应症状,从而导致呼吸困难、胸痛和SVC综合征等。此外,在诊断时,胸腺癌经常出现在晚期,大多数患者出现在TNM Ⅲ期、IVA或IVB。2020年发表的一项研究证实了这一点,该研究基于美国国家癌症数据库的数据,显示68%的胸腺癌患者患有区域性或远处性疾病。大约三分之一的患者在诊断时出现淋巴结转移。一些患者还出现转移扩散的症状。在许多患者中,肿瘤可能是偶然发现的。尽管有少数关于胸腺癌出现副肿瘤综合征的报告,但这应引起对被忽视的胸腺瘤成分的怀疑,并促使进一步调查。

成像

尽管磁共振成像(MRI)同样适用于初始诊断,但计算机断层扫描(CT)是胸腺癌初始诊断评估的主要成像方式。尽管最近的一项研究再次表明,在区分胸腺增生和胸腺囊肿与胸腺肿瘤方面,MRI优于CT,但由于胸腺癌患者队列较小,MRI相对于CT在区分胸腺癌与淋巴瘤/生殖细胞肿瘤方面的优势尚未得到证实。

高风险的影像学特征,如局部侵犯和淋巴结病,应提示对胸外系统性疾病的影像学评估。氟脱氧葡萄糖(FDG)正电子发射断层扫描(PET)有助于评估转移性疾病,但其区分组织学差异的能力尚未完全确立。与淋巴瘤和非精原细胞性生殖细胞肿瘤类似,胸腺癌可能显示FDG摄取,并且对FDG的亲和力明显高于胸腺瘤(图2A和B)。

CT、PET和MRI的影像学发现是临床发现的补充,可以帮助决策。提示性的影像学特征,包括局部侵犯、淋巴结病或转移性疾病,可以指导活检的诊断方法和决定是否进行新辅助治疗。

评估用于诊断胸腺癌的较新MRI技术的调查研究,包括动态增强MRI、放射组学分析和扩散加权成像,显示了有希望的早期结果。由于缺乏分析、图像采集和观察者间的可变性的标准化,这些方法还没有用于常规临床实践,阻止了可靠阈值的使用。

对于胸腺癌的分期,CT是首选的成像方式。静脉造影的使用对于直接血管受累的可视化是必要的,并且有助于识别淋巴结和远处转移的疾病。与胸腺瘤不同,由于在胸腺癌中FDG的大量摄取,FDG PET-CT的使用已被证明有利于胸腺癌的分期和识别CT所忽略的淋巴结和胸膜转移疾病。

对治疗反应的评估通常使用对比增强胸部和腹部CT进行,因为胸腺癌更有可能在远处复发,而不是在局部复发,如Rappaport等人在2020年的出版物中所示。在治疗反应的评估中,根据实体瘤中胸腺疾病反应评估标准(RECIST)1.1版测量肿瘤。

ITMIG建议,与胸腺瘤患者相比,胸腺癌患者在治疗后应更频繁地进行监测成像:第1年每3个月,第2年每6个月,然后在接下来的3年中每年进行一次,随后每年交替进行胸部x光检查和CT检查,至少再进行5年。由于胸部x线摄影检测复发/进展的灵敏度有限,一些中心将CT与MRI交替使用,因为MRI与CT在监测方面具有可比性。当术后液体收集可能模拟手术区域的肿瘤复发时,MRI作为解决问题的工具是有用的。在2017年发表的Fukumoto等人的一项研究中,治疗后FDG-PET扫描中FDG摄取减少30%以上的代谢反应与不到三分之一的肿瘤细胞存活率相关;然而,在托马斯等人2013年发表的一项前瞻性研究中,它与存活率无关。

缺乏大规模的前瞻性研究和MRI和PET-CT新成像技术的标准化限制了进行多机构研究的能力。有希望的是,随着人工智能(AI)的实现,自动计算机分割的未来标准化和改进将有助于更好地诊断、分期、预测和评估对胸腺癌治疗的反应。

病理学

在过去5年中,胸腺癌病理学的进展涉及组织学、命名和分子方面,主要包括在新的世界卫生组织分类(2021)中。胸腺癌的分期现在应遵循AJCC/UICC批准的TET TNM分期系统(TNM恶性肿瘤分类,第8版,2017),取代Masaoka-Koga分类。

在WHO 2021分类中,胸腺癌包括以下新亚型(表1): 1)伴有淋巴样增生的小结节性胸腺癌(图3A-F),一种暂时性的、组织学上不同的、明显侵袭性较低的胸腺鳞状细胞癌亚型,具有与“伴有淋巴样基质的小结节性胸腺瘤”相混淆的风险;2)玻璃样透明细胞癌(图4A-C ),其在组织学和EWSR1易位方面模仿其唾液腺对应物;3)胸腺皮脂腺癌(图4DF ),其可能具有潜在的可操作的FGFR2扩增,并与其他罕见的胸腺癌一起被列入新的“篮子”术语,即未另外指明的胸腺癌(NOS)。

新的免疫组织化学标记显示诊断和预后相关性:癌睾丸抗原(CTA,例如MAGE‐A、NY‐ESO‐1、SAGE、GAGE7)和PRAME(黑色素瘤中优先表达的抗原)在胸腺癌中的表达比胸腺瘤更频繁,PRAME显示出最高的胸腺癌特异性。某些CTA和GAD1的高表达(后者与GAD1高甲基化有关)是胸腺癌的阴性预后标志。

多组学TCGA项目揭示了几乎所有胸腺癌的独特分子发病机制。在一项独立队列368例胸腺癌中,仅发现两例由B3型胸腺瘤引起的胸腺癌,支持了这一结论。具体来说,胸腺瘤中最常见的异常是染色体16q缺失,而胸腺瘤中的肿瘤突变负荷较高。另一方面,像胸腺瘤一样,胸腺癌缺乏可操作的复发性突变基因。这一发现与较大队列的观察结果一致,其中只有罕见的胸腺癌在KIT、PDGFRA36、CDKN2A、FGFR340和各种PI3K亚单位基因中表现出不同的活化和潜在靶向突变。

另一个新的观察结果是罕见的胸腺癌中微卫星不稳定性,这是由于可变失活MLH1突变可能增加对免疫检查点抑制剂(ICIs)阻断PD-1/PDL1途径的反应的可能性。事实上,PD-L1表达通常在胸腺鳞状细胞癌和胸腺淋巴上皮癌的肿瘤细胞中较高,并在两个PD-1靶向ICI临床试验中具有一定的预测价值。然而,PD-LI表达和ICIs临床活性的相关性需要进一步研究。

最后,80%的胸腺鳞状细胞癌,包括所有KIT(+)病例,被发现为POU2F3阳性的“簇状细胞样癌”,不仅与正常的化学感觉簇状细胞,而且与20%的小细胞肺癌和一个更小的非小细胞肺癌子集具有独特的基因表达谱。由于几乎所有的胸腺和肺簇状细胞样癌缺乏靶向突变,这暗示了簇状细胞样癌(包括胸腺鳞状细胞癌)中目前未知的致癌机制。

全基因组测序和单细胞测序、非编码RNA和建立临床前测试的相关模型是未来潜在的研究,以增强我们对胸腺癌发病机制的理解,并发现潜在的治疗靶向分子改变。

手 术

手术切除在早期和局部晚期胸腺癌的治疗中保持着中心地位。对于接受切除手术作为多模式治疗一部分的患者,5年总生存率为50%至75%,完全切除率为58%至78%。当代数据支持传统的肿瘤切除原则。然而,外科技术的前景在过去十年中有了显著的发展,早期肿瘤的微创技术得到了更高的利用。这对于偶然发现和切除的胸腺癌具有重要的影响。

在Masaoka-Koga I-III期胸腺癌(TNM I-IIIA)中,局部控制是最重要的。在大多数研究中,完全切除(R0)和术后放疗已被证明可提高无病生存率和总生存率。ITMIG数据库报告了肿瘤完全切除患者的总生存率。同样,日本胸腺研究协会(JART)的一份报告显示R0切除后的总生存率提高。这些患者中有一半以上患有Masaoka分期Ⅲ至IV期疾病,大多数还接受了术后放疗(port)。有趣的是,在这个日本系列以及ITMIG数据库报告中,甚至早期患者也接受了port。来自欧洲胸外科学会(ESTS)数据库的一系列203例Tet显示,158例(77.8%)患者实现了完全切除,这些患者的3年、5年和10年生存率分别为79%、75%和63%。49在68例(33.5%)患者中进行了辅助治疗,包括放疗(N=60)、化疗(N=5)或放化疗(N=3)。

值得注意的是,即使在完全切除后,胸腺癌也具有较高的局部和全身复发率。纵隔淋巴结转移率较高说明其生物学特性更具侵袭性且转移倾向更高。日本2020年公布的数据和中国胸腺瘤研究联盟(ChART)于2018年公布的系统性淋巴结取样胸腺切除术前瞻性研究(ChART)强调了这一点。在ChART研究中,275名TET患者中,5.5%出现淋巴结转移,然而,在24名胸腺癌患者中,6名(25%)出现淋巴结转移。

围绕淋巴结取样的范围以及是否应该对每一个胸腺肿瘤切除都进行淋巴结取样存在争议。虽然没有1级证据表明系统性淋巴结取样可以提高生存率,但从其他肿瘤(如早期肺癌)的推断表明,改善的病理分期可以更好地适应多模式治疗的分期,从而可能改善疾病控制和生存率。根据IASLC/ITMIG分期系统,在胸腺癌切除期间应考虑适当的系统淋巴结取样,因为这允许更准确的病理分期,并应包括胸腺前和胸腺周围前淋巴结(N1水平)加上深胸内或颈部淋巴结(N2水平),该系统基于在所有平面中勾勒手术解剖的外围范围的边界来定义前部和深部区域。

在过去十年中,微创外科技术(包括电视胸腔镜和机器人手术)的应用越来越广泛,尤其是在切除早期疾病方面。目前还没有严格的标准来指导术前活检或手术方法。一般来说,较大的或局部侵袭性的肿瘤可以进行活检,而较小的肿瘤可以在没有活检的情况下切除。已知的胸腺癌或术中对胸腺癌的关注应提高警惕,以实现清晰的切除边缘。比较电视辅助胸外科手术(VATS)、机器人辅助胸外科手术(RATS)和开胸手术的数据很少,而且不是结论性的。在有经验的人手里,与VATS相比,RATS允许更精确的解剖。然而,即使是MasaokaⅡ期胸腺瘤患者,尤其是压迫无名静脉的患者,也应谨慎进行微创手术。

虽然这些方法由于潜在的更少的疼痛和发病率以及更快的恢复而具有吸引力,但是必须坚持肿瘤学原则。对于未经诊断就切除的早期肿瘤来说,这可能是一个挑战。例如,胸腺切除术,有时用于疑似早期胸腺瘤,可能导致不完全切除或偶发胸腺癌的手术边缘闭合。术中冰冻切片有时可以区分胸腺瘤和胸腺癌,这可能会改变切除的计划范围。可以遵循广泛切除和淋巴结取样的系统方法,包括所有肿瘤的N1和N2站,以避免不完全切除或低估。

手术入路应在仔细的影像学评估后选择,通常是CT,最好是静脉造影,和/或MRI,以及FDG PET-CT。疾病的范围和完全切除肿瘤所需的切除程度决定了手术方式。在术中担心局部侵犯的情况下,应适当修改手术入路(双侧或开放入路)以通过安全手术提高和优化完全切除的机会。

对于局部晚期肿瘤,包括那些具有低转移性胸膜和/或心包疾病的肿瘤,精心计划的切除结合使用较新技术进行的放射治疗可以允许肺保留,同时允许良好的局部控制。基于1973年至2015年登记的311名IVA期胸腺癌患者的SEER分析显示,手术治疗可能是有益的。患者选择和多学科护理是这些复杂的多模式治疗计划的核心组成部分。

医学肿瘤学

胸腺癌可以表现出侵袭性的临床行为,在确定性治疗后易复发。大约三分之一的新诊断胸腺癌患者患有需要全身治疗的转移性疾病。TNM III期或IV期胸腺癌患者的五年生存率从接受完全手术切除的患者的67%到不能手术的患者的24%不等。

以铂为基础的联合化疗用于不能手术的胸腺癌(TNM IVB期)的一线治疗。常用的方案包括顺铂、阿霉素和环磷酰胺的组合,顺铂和依托泊苷的组合,或卡铂和紫杉醇的组合。对日本晚期胸腺癌患者一线联合化疗疗效的回顾性分析显示,缓解率为12%至67%,中位无进展生存期(mPFS)为6至31个月,中位总生存期为17至52个月,各种化疗组合之间无显著差异。

尽管不断努力进行药物开发,但对复发性胸腺癌的治疗选择是有限的。吉西他滨、5-氟尿嘧啶/卡培他滨、紫杉烷类、依托泊苷和异环磷酰胺在单独使用时具有中等的临床活性。吉西他滨与卡培他滨联合用药在预处理患者中的缓解率为38%,mPFS为6个月。

由于缺乏可操作的基因组改变,胸腺癌靶向治疗的开发一直具有挑战性。在不到10%的胸腺癌中观察到KIT基因突变(一种潜在可操作的致癌驱动因子改变)。然而,多激酶抑制剂舒尼替尼和乐伐替尼以及雷帕霉素抑制剂的机制靶点依维莫司在复发性胸腺癌患者中显示出17%至38%的缓解率和6至9个月的mPFS,即使没有已知的基因组靶点,并且在过去5年中已经进入常规临床实践。迄今为止,生物疗法成功刺激对治疗胸腺癌的新靶点的研究有限。间皮素是一种肿瘤分化抗原,经常在胸腺癌中表达。在临床前研究中,针对间皮素的抗体-药物结合物anetumab ravtansine显示出抑制表达间皮素的胸腺癌的能力。这些研究支持对胸腺癌患者进行间皮素靶向治疗的评估。

TETs免疫疗法的最新进展包括使用帕博丽珠单抗抑制PD-1导向的免疫检查点,这与复发胸腺癌患者中19%至23%的应答率有关。一部分患者获得了持久的益处,中位应答持续时间为10至36个月。然而,由于免疫自身耐受中的潜在缺陷,患者发生免疫相关不良事件(irAEs)的风险增加,15%的接受帕博丽珠单抗治疗的患者和13%的接受纳武利尤单抗治疗的患者出现严重的irAEs。目前正在研究其他形式的免疫疗法,包括联合免疫疗法,以治疗复发性胸腺癌。

对于复发性胸腺癌的最佳治疗方案的选择缺乏指南。含有KIT突变的复发性肿瘤可以用KIT导向疗法治疗。对于没有可操作靶点的肿瘤,患者偏好和对各种药物潜在益处和风险的评估会影响治疗选择。由于免疫介导的毒性发展的高风险,免疫疗法不应提供给患有副肿瘤性自身免疫性疾病的患者。应尽可能鼓励参与临床试验。

以铂为基础的联合化疗也被用作局部晚期胸腺癌多模式治疗的一部分。新辅助化疗被推荐用于不可切除的TNM III期和IVA期的治疗。在仔细选择的疾病复发高风险患者中,可以考虑辅助化疗,包括R1切除术后或复发性孤立转移瘤或同侧胸膜转移瘤切除术后的晚期患者。术后化疗的益处在接受新辅助化疗的患者中可能是有限的,临床判断应该用于选择最有可能从额外的术后化疗中获益的患者。

正在进行的开发用于治疗胸腺癌的更新的靶向和免疫疗法的努力将不可避免地导致关于组合和/或排序这些治疗选择以优化胸腺癌患者的反应、存活率和耐受性的问题。将化疗与免疫疗法和/或抗血管生成药物相结合的策略正在评估中。需要进一步的研究来确定免疫疗法和靶向疗法作为早期和局部晚期胸腺癌多模式治疗的一个组成部分的作用。这些药物在晚期或转移性胸腺癌患者维持治疗中的作用也需要在未来的临床试验中进行研究。

放射肿瘤学

放射治疗在胸腺癌患者中的作用通常表现在三个方面:1)辅助治疗以降低手术切除后复发的风险;2)不可手术患者的确定性治疗;3)控制或预防由肿瘤引起的症状的姑息治疗。胸腺癌的最新数据和放射技术的进步已经将辅助放射治疗的作用扩展到早期疾病患者,并允许放射治疗的新的潜在适应症,例如用于胸膜转移患者的半胸调强胸膜放射治疗(IMPRINT)。

对于手术切除后切缘阳性的患者(图5A-C)和完全切除的MasaokaⅢ-IVA期胸腺恶性肿瘤患者,通常推荐使用辅助放疗。对于MasaokaⅡ期疾病患者,辅助放射治疗历来被认为是有争议的。然而,在过去的5至6年中,有4篇近期出版物证明了MasaokaⅡ期胸腺癌患者辅助放疗的益处。Omasa等人证明,在多变量分析中,辅助放疗可提高II-III期胸腺癌患者的无复发生存率(HR 0.48,95%CI: 0.30-0.78,p=0.003)。来自ESTS、 ITMIG和美国国家癌症研究所(NCI)数据库的最新数据表明,无复发生存率的这种改善转化为总体生存获益。考虑到这些最新数据,切缘阳性的患者和完全切除的Masaoka II-IVA期(TNM TIb-T4期,N0-2,M0-1a期)患者应强烈考虑进行辅助放疗。值得注意的是,TNM分期系统将Masaoka-Koga I期和II期患者以及一些III期患者归入TNM I期组(图1)。目前可用的关于辅助放疗的作用和适应症的数据是基于Masaoka-Koga分期系统,目前还不清楚如何将适应症应用于TNM分期系统。

放射技术的最新进展,包括印记、图像引导放射治疗和质子治疗的使用,可能有助于胸腺癌患者辅助放射治疗的近期优势。这些技术进步减少了正常器官受到的辐射,提高了放射治疗的风险效益比。革命性的印记技术的发展是一种管理恶性胸膜间皮瘤患者胸膜疾病的创新策略。由于胸膜是患有早期疾病的患者复发和进展的常见部位,因此IMPRINT可潜在地应用于来自TET的胸膜转移患者,包括胸腺癌,作为控制胸膜疾病的一种新的潜在选择。在来自TET的胸膜转移的情况下,IMPRINT的毒性风险,特别是放射性肺炎的风险是未知的。此外,TET(包括胸腺癌)患者的预后和生存期明显长于恶性胸膜间皮瘤患者。综上所述,印记在TET治疗中的作用仍有待确定,目前不建议在临床试验之外使用。

在过去的5年中,质子治疗已成为胸腺恶性肿瘤患者的一种特别有益的治疗方式。鉴于肿瘤通常位于前纵隔,患者可以经常受益于质子治疗的物理特性,以限制周围正常组织的剂量,特别是心脏、食管和肺,并可能降低放疗的长期毒性风险,包括主要心脏事件和继发性恶性肿瘤的风险。

由于胸腺癌是一种放射敏感性肿瘤,并且随着放射治疗技术的不断进步,用于改善胸腺癌患者结果的放射治疗的适应症可能会扩大。

胸腺癌的临床结果

过去5年内发表的研究证实,诊断时年龄增加、无手术治疗和肿瘤分期较高与胸腺癌患者较差的总生存率相关。在接受手术治疗的患者中,诊断时年龄较小和局部疾病与较好的总生存率相关。不完全切除已被确定为较差总生存率的独立预测因素。胸腺癌患者的中位总生存期为5.6至8.4年,5年总生存率为52%至64%,无病生存率为41%。转移最常见于胸膜和肺,也见于肝、脑、胸外淋巴结和肾上腺,但也可发生在其他器官。

总 结

在影像学、病理诊断、手术方式、放射技术和胸腺癌全身治疗选择方面的最新进展很有希望,有助于患者的个体化治疗。需要大规模、多机构、理想的前瞻性研究来进一步提高这些患者的诊断和管理的标准化。包括更新的诊断技术和先进的治疗方案,以及ITMIG等机构的工作可能会促进这些努力。

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胸外医生 陆
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